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還不懂基因編輯？熱點研究方向全面盤點，一文帶你了解基因魔剪的前世今生

日期:2020-12-03

還不懂基因編輯？熱點研究方向全面盤點，一文帶你了解基因魔剪的前世今生

2020年10月7日，瑞典皇家科學(xué)院宣布，將諾貝爾化學(xué)獎授予法國埃馬紐埃爾·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）和美國詹妮弗·杜德納（Jennifer A. Doudna）以表彰她們開發(fā)出一種基因組編輯的方法——CRISPR/Cas9，再次將基因編輯推入大眾視野。其實從基因編輯方法被提出以來此領(lǐng)域就不乏熱點，那么今天小編就帶大家一起來探索一下基因魔剪的前世今生，以及時下的研發(fā)熱點，看看什么方向適合你。

?基因編輯技術(shù)是一種通過使用靶序列特異性工程核酸酶來操縱真核基因組的新興治療手段，包括模型細胞系的開發(fā)、疾病機理的發(fā)現(xiàn)、疾病靶標(biāo)的確定、轉(zhuǎn)基因動植物的開發(fā)和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。由于基因編輯技術(shù)在促進基因組中序列的正確校正方面所具有的特殊優(yōu)勢，基于基因編輯的療法正被積極地開發(fā)為治療多種疾病的下一代治療方法。到目前為止基因編輯系統(tǒng)歷經(jīng)3代，包括鋅指核酸酶（ZFN）、轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)子核酸酶（TALEN）和CRISPR/Cas9。
1.鋅指核酸酶（zinc-finger nuclease，ZFN）
通常基因插入/刪除步驟包括（1）基因組的某確定區(qū)域雙鏈斷裂（DSB），（2）修正缺陷內(nèi)源基因或引入外源基因，（3）DSB修復(fù)。真核生物中的DSB修復(fù)有兩種內(nèi)源性修復(fù)機制：非同源末端連接（NHEJ）或同源直接修復(fù)（HDR）。NHEJ在生物體內(nèi)發(fā)生頻率高，但準(zhǔn)確性低。為了降低非特異性突變，提高基因編輯保真度，研發(fā)人員開發(fā)了一種工程核酸酶——鋅指核酸酶（ZFN）。
ZFN技術(shù)誕生于1996年，直到2002年，Bibikova等第一次用ZFN的方法通過在果蠅中成功突變了yellow基因。ZFN是Cys2-His2鋅指蛋白（ZFP）和衍生自FokI核酸內(nèi)切酶的非特異性DNA限制酶的融合蛋白，可靶向的DNA裂解試劑，已被用作基因靶向工具，ZFPs在真核細胞中很常見，并與轉(zhuǎn)錄調(diào)控和蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用相關(guān)。ZFN的DNA結(jié)合域通常含有3個獨立的ZF重復(fù)結(jié)構(gòu)，每個ZF結(jié)構(gòu)能夠識別3個堿基，因而一個鋅指DNA結(jié)合域可以識別9bp特異性序列，ZFN二聚體（含6個鋅指）可以識別18bp長度的特異性序列。ZFN誘導(dǎo)的雙鏈斷裂易受細胞DNA修復(fù)過程的影響，從而導(dǎo)致靶向誘變和靶向基因的替換均以非常高的頻率進行。目前最常用的ZF結(jié)構(gòu)為Cys2His2鋅指。
美國Sangamo公司在ZFN技術(shù)上一直全球領(lǐng)先，多項基于此技術(shù)的疾病療法都進入了臨床試驗階段，例如與Sanofi子公司Bioverativ合作推進的血紅蛋白病基因療法。ZFN技術(shù)雖然實用，但易產(chǎn)生脫靶現(xiàn)象，因為ZFN作用需要兩個FokI切割區(qū)域的二聚化，且至少需要一個識別單元結(jié)合DNA，一旦形成異源二聚體，就很可能造成脫靶效應(yīng)，并最終導(dǎo)致DNA錯配和序列改變，當(dāng)斷裂的數(shù)目超過了DNA的修復(fù)能力會產(chǎn)生較強的細胞毒性。ZFN另外一個缺點是親和力不高，雖然Sangamo和Sigma-Aldrich優(yōu)化設(shè)計用較短接頭連接ZF模塊可以提高其特異性，但利用此技術(shù)來獲得高質(zhì)量基因編輯產(chǎn)品還有較長路要走。

ZFN誘導(dǎo)雙鏈斷裂修復(fù)示意圖[1]?2.轉(zhuǎn)錄激活子樣效應(yīng)子核酸酶（transcription activator-like effector nuclease, TALEN）
繼ZFN后，第二代人工核酸酶技術(shù)——轉(zhuǎn)錄激活子樣效應(yīng)子核酸酶（TALEN）于2009年誕生。TALEN作為ZFN的替代品與ZFN類似，包含與目的DNA結(jié)合域融合的非特異性FokI核酸酶域，該DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域由高度保守的氨基酸重復(fù)序列組成，這些重復(fù)序列來自由黃單胞菌細菌分泌的蛋白——轉(zhuǎn)錄激活子樣效應(yīng)物（TALE），包含33-35個氨基酸。該技術(shù)利用TALE重復(fù)結(jié)構(gòu)域中氨基酸序列與其靶位點核酸序列之間有著對應(yīng)的“氨基酸—DNA”關(guān)系，從而能快速設(shè)計出特異性結(jié)合目的DNA的蛋白模塊。目前，幾乎所有工程TALE重復(fù)序列都使用四個具有高變殘基NN、NI、HD、NG的域，分別識別G、A、C、T。
與ZFN相比，兩者的成本都較高，TALEN的設(shè)計和使用相對簡單，用時更短，雖然也存在脫靶效應(yīng)，但TALENs比ZFNs特異性更高且細胞毒性更小。但值得一提的是，TALEN比ZFN大，大概3 kb的cDNA編碼一個TALEN，而編碼單個ZFN僅需1 kb，這使得TALEN的遞送更具挑戰(zhàn)性。

a. TALEN示意圖; b. TALEN結(jié)合并切割為目標(biāo)DNA位點上的二聚體[2]?3.規(guī)律間隔成簇短回文重復(fù)序列（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats，CRISPR）
CRISPR/Cas系統(tǒng)是第三代基因編輯工具，是一種原核生物的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，是細菌和病毒進行斗爭產(chǎn)生的免疫武器，用來抵抗外源遺傳物質(zhì)的入侵，如噬菌體病毒和外源質(zhì)粒等。簡單來說，病毒感染細菌后將自己的基因整合到細菌基因組內(nèi)用以繁殖，并通常在復(fù)制完成后殺死宿主細胞，為了回避這個致命的威脅，細菌進化出了強大的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)—CRISPR/Cas，它由一系列高度保守的短DNA重復(fù)序列組成，通常為21–48 bp的回文序列或短的反向重復(fù)序列，這些序列之間被稱為間隔子的可變序列片段間隔開，通常介于26-72 bp之間，CRISPR陣列的第三部分是前導(dǎo)序列，其位于第一個重復(fù)序列上游，富含AT，約為200-500bp，包括必需的啟動子序列。Cas的全稱是CRISPR associated，是CRISPR基因座相鄰基因，編碼Cas蛋白，Cas蛋白提供了從入侵元件中獲取新間隔子并靶向入侵元件所需的酶促機制。
基于系統(tǒng)發(fā)生機制和特定Cas蛋白，CRISPR / Cas系統(tǒng)目前分為六種類型，I–III型是研究最多的。每種類型可進一步細分為不同子類型，如類型I由IA到IF類型組成。每種類型都由所謂的特征蛋白指定，該蛋白以特定類型保守，但 cas1和cas2基因似乎是通用的，被發(fā)現(xiàn)存在于大多數(shù)CRISPR/Cas系統(tǒng)中。Cas3、Cas9和Cas10分別充當(dāng)I，II和III型的標(biāo)志蛋白。CRISPR/Cas9是目前研究得最多也是應(yīng)用最成熟的基因編輯工具。下面小編以CRISPR/Cas9為例，介紹一下CRISPR/Cas系統(tǒng)的防御機制。?4.CRISPR/Cas系統(tǒng)防御機制
4.1 外源DNA捕獲
當(dāng)病毒首次入侵宿主細菌并將DNA組注入細胞內(nèi)部后，Cas1和Cas2蛋白將掃描這段外源DNA，識別DNA中的原間隔序列臨近基序（protospacer adjacent motif，PAM），并截取原間隔序列（protospacer）整合到CRISPR序列前導(dǎo)區(qū)的下游，隨后DNA進行修復(fù)。

CRISPR/Cas系統(tǒng)捕獲外源DNA[3]
4.2 crRNA合成
CRISPR基因組由三個部分組成：tracrRNA基因、Cas基因、CRISPR重復(fù)序列和間隔區(qū)序列。當(dāng)病毒再次入侵時，這些三部分被轉(zhuǎn)錄為tracrRNA，Cas蛋白和pre-crRNA。tracrRNA具有發(fā)卡結(jié)構(gòu)，pre-crRNA是由整個CRISPR序列轉(zhuǎn)錄而成的大型RNA分子。隨后，tracrRNA、pre-crRNA和Cas9形成復(fù)合物，并且由RNase III在重復(fù)序列處切割將pre-crRNA加工成crRNA，從而形成由crRNA引導(dǎo)的crRNA：tracrRNA：Cas9核酸內(nèi)切酶復(fù)合物。?

crRNA合成[4]?4.3 靶向干擾
隨后，Cas9/RNA復(fù)合物隨機掃描細胞中的DNA，首先尋找合適的PAM，識別出PAM序列后，如果被掃描的DNA序列與crRNA靶序列匹配，則Cas9/RNA復(fù)合體將從PAM序列后的前10–12個核苷酸解開DNA形成R-Loop。隨后，Cas9的HNH核酸酶活性將切割crRNA互補的DNA鏈，而RuvC活性將切割非靶鏈，從而沉默外源DNA。?5.CRISPR/Cas9系統(tǒng)的應(yīng)用
第三代基因編輯技術(shù)CRISPR / Cas的出現(xiàn)為人類基因編輯提供了新的可能性，隨著近年來分子生物學(xué)的快速發(fā)展，它已廣泛應(yīng)用于許多領(lǐng)域，特別是在遺傳疾病治療、疾病相關(guān)基因的篩選和檢測、腫瘤治療、動植物轉(zhuǎn)化以及病原微生物的預(yù)防等領(lǐng)域具有巨大的潛力，可以有效改善人類的生活質(zhì)量。
5.1 遺傳疾病的矯正
CRISPR / Cas9最受關(guān)注的應(yīng)用之一是其在治療由單基因突變引起的遺傳性疾病中有巨大潛力。如囊性纖維化（CF）、杜興氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）和血紅蛋白病等。Tabebordbar等人使用腺相關(guān)病毒（AAV）遞送CRISPR / Cas9系統(tǒng)，通過刪除含有原始突變的外顯子來恢復(fù)DMD小鼠模型中的肌營養(yǎng)不良蛋白表達，顯示治療的小鼠可部分恢復(fù)肌肉功能缺陷。Canver及其同事的研究表明CRISPR / Cas9破壞BCL11A增強子可在小鼠和原代人成紅細胞中誘導(dǎo)胎兒血紅蛋白，這種方法可使胎兒血紅蛋白在血紅蛋白異常的成人患者中表達，為鐮狀細胞病或地中海貧血等疾病的提供了新的治療策略。

5.2 艾滋病毒的治療

CRISPR / Cas9的另一個潛在臨床應(yīng)用是治療感染性疾病，如HIV。盡管抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法為HIV提供了有效的治療方法，但由于病毒永久整合到宿主基因組中，目前尚無治愈方法。研究表明CRISPR / Cas9系統(tǒng)可靶向HIV-1基因組活性，使HIV基因的表達和復(fù)制失活，從而使其可以在多種細胞中潛伏感染，而沒有任何毒性作用。
5.3癌癥治療
CRISPR系統(tǒng)可結(jié)合CAR-T進行癌癥治療。CAR-T細胞療法是一種利用CRISPR / Cas9技術(shù)將CAR基因遞送至T細胞基因組特定部位的療法。研究人員使用CRISPR敲除參與免疫排斥的兩個基因：T細胞受體和Beta-2-微球蛋白可降低同種異體反應(yīng)性，并降低CAR-T的抗原性，獲得通用T細胞。
5.4 RNA編輯
張峰等人發(fā)現(xiàn)了兩種靶向RNA的新型CRISPR系統(tǒng)。這些新系統(tǒng)利用具有類似特性的Cas酶，如Cas13a和Cas13b。Cas13a，以前稱為C2c2，是一種RNA靶向酶。Cas13b具有靶向和編輯RNA的能力，僅需一個指導(dǎo)RNA即可找到靶標(biāo)，并可靶向多個RNA轉(zhuǎn)錄本。該系統(tǒng)將使研究人員可以特異性地操縱RNA，并以高通量的方式使用CRISPR研究廣泛的生物學(xué)過程。目前，已發(fā)現(xiàn)于2018年發(fā)現(xiàn)的Cas13d家族可干擾哺乳動物細胞系中的RNA以實現(xiàn)基因沉默。與RNA干擾技術(shù)相比，cas13d介導(dǎo)的基因沉默具有更高的特異性和敲除效率。與cas9介導(dǎo)的基因敲除技術(shù)相比，cas13d介導(dǎo)的基因沉默不會改變基因組DNA，因此這種基因沉默具有可逆性，在治療某些后天代謝疾病方面具有顯著優(yōu)勢。與其他Cas13家族蛋白相比，CasRx具有最高的RNA切割活性和最小的體積，使其更易于包裝到AAV中以進行體內(nèi)遞送。
5.5 分子診斷
CRISPR系統(tǒng)還可用于分子診斷領(lǐng)域，通常使用四種Cas系統(tǒng)：Cas9，Cas12，Cas13和Cas14。張峰等人在Cas13a系統(tǒng)中引入了常溫擴增DNA的RPA技術(shù)，并創(chuàng)建了一個新的技術(shù)平臺——SHERLOCK，其技術(shù)的核心原理包括位點特異性擴增：若檢測到DNA，則通過RPA擴增；若檢測到RNA，則通過RT-RPA擴增。然后將擴增的DNA產(chǎn)物轉(zhuǎn)錄成RNA分子。靶RNA通過Cas13a-crRNA和報告RNA檢測。由于其高靈敏度和特異性，這種CRISPR診斷技術(shù)具有巨大應(yīng)用前景。
另外，有研究人員將CRISPR和石墨烯膜場效應(yīng)晶體管技術(shù)相結(jié)合，創(chuàng)建了CRISPR-Chip技術(shù)。基于石墨烯的晶體管包含dCas9（僅可識別，無剪切）和sgRNA的復(fù)合物。將樣品運到石墨烯膜上時，dCas9-sgRNA識別并結(jié)合到相應(yīng)的靶DNA分子，晶體管發(fā)出電信號。在SHERLOCK和DETECTR中，“剪切”生成信號；在CRISPR-Chip中，結(jié)合會產(chǎn)生信號。

CRISPR分子診斷技術(shù)中常用的四個Cas系統(tǒng)[6]?6.CRISPR/Cas系統(tǒng)的遞送方法
迄今為止，已有3000多個基因與致病突變相關(guān)，基因療法治療因基因突變導(dǎo)致的基本雖然普遍成功，但也受到了幾次悲劇。在利用CRISPR/Cas治療患有X連鎖免疫缺陷癥（SCID X-1）的兒童時，校正基因構(gòu)建體被非特異性地插入部分患者的基因組中，導(dǎo)致5名兒童發(fā)展為T細胞白血病，其中1名兒童死于化療難治性白血病。在另一場悲劇中，一名患有鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶（OTC）部分缺乏癥的18歲男性在接受治療四小時后，對腺病毒載體產(chǎn)生了大規(guī)模的炎癥反應(yīng)而死亡，這兩個悲劇都源于治療性遞送方法。所以，CRISPR/Cas系統(tǒng)的遞送方法的選擇對于基因治療十分重要。
CRISPR / Cas9系統(tǒng)包裝通常采用三種方法：（1）同時編碼Cas9蛋白和sgRNA的DNA質(zhì)粒，（2）用于Cas9翻譯的mRNA和單獨的sg RNA,（3）Cas9蛋白和sgRNA（核糖核蛋白復(fù)合體）。所使用的運送工具通常將決定采用哪種包裝方式，以及該系統(tǒng)在體外和體內(nèi)是否可用。例如，Cas9蛋白帶正電，而寡核苷酸和Cas9：sgRNA帶負電。另外，還須考慮如何嚴(yán)格控制Cas9的總體濃度。目前遞送方式可分為三類：物理方法、病毒載體和非病毒載體。
6.1 物理方式
顯微注射通常被認為是CRISPR系統(tǒng)遞送的``金標(biāo)準(zhǔn)''，效率接近100％。此方法可將上述三種包裝方式直接注射到單個細胞中，該過程繞過了與通過細胞外基質(zhì)、細胞膜和細胞質(zhì)成分遞送相關(guān)的障礙。此外，顯微注射不像病毒載體遞送系統(tǒng)受載量限制。但此方法無法用于體內(nèi)環(huán)境，而且顯微注射在技術(shù)上是一項艱巨而費力的過程。
電穿孔技術(shù)利用脈沖高壓電流瞬時打開懸浮在緩沖液中細胞的細胞膜，形成納米級孔，從而使流體動力學(xué)直徑為數(shù)十納米的成分流入細胞。與其他遞送技術(shù)相比，電穿孔對細胞類型的依賴性較小，并且可以有效地將組件轉(zhuǎn)移到細胞中。同樣，此方法無法用于體內(nèi)環(huán)境。
流體動力傳遞可迅速且大量的（8-10％體重）將含有組件的溶液推入動物的血液，通常使用小鼠的尾靜脈，大量液體會導(dǎo)致流體動力壓增加，從而暫時增強對細胞的滲透性，使通常無法穿過細胞膜的組件進入細胞，如DNA質(zhì)粒和蛋白質(zhì)。使用這種方法遞送的組件在肝臟中明顯富集。此方法在技術(shù)上很簡單且不需要任何外源傳遞組件即可成功地將基因編輯組件引入細胞。研究人員證使用流體動力學(xué)遞送成功將編碼Cas9和sgRNA的DNA質(zhì)粒遞送至肝細胞，從而在體內(nèi)對遺傳性酪氨酸血癥小鼠肝細胞中的Fah突變進行了校正。盡管此方法取得了一些成功，但目前尚未臨床應(yīng)用，流體動力傳遞的過程是具有較大創(chuàng)傷性的，可能導(dǎo)致潛在的生理并發(fā)癥，包括心臟功能障礙、血壓升高和肝臟擴張，極易造成意外死亡，而且轉(zhuǎn)染率非常低，并且僅適用于某些細胞類型的遞送。
6.2 病毒載體的遞送方法
腺相關(guān)病毒（AAV）
AAV是一種單鏈DNA病毒，已被廣泛用于基因治療，AAV存在多種已知血清型，能感染具有不同特異性的多種細胞。CRISPR / Cas9 AAV顆粒通常在HEK 293 T細胞中產(chǎn)生，合成的AAV可感染靶細胞系，使被感染的細胞能持續(xù)存在CRISPR / Cas9組件，基于AAV的基因傳遞方法可將傳遞的CRISPR基因整合到哺乳動物細胞的AAVS1基因座中。Tabebordbar等人使用兩種不同的AAV載體分別通過肌內(nèi)、眼眶后和腹膜內(nèi)（IP）注射將sp Cas9和sgRNA遞送至DMD模型出生后的mdx小鼠中，通過靶向敲除有缺陷的第23外顯子以糾正DMD小鼠模型中突變的肌營養(yǎng)不良蛋白基因。但由于AAV的容量僅4.7 kb，Cas9基因的大小為4.3kbp。因此，必須使用兩個單獨的AAV載體分別遞送Cas9基因和sgRNA。為了克服這種的限制，研究人員發(fā)現(xiàn)了較小的Cas9變體（如金黃色鏈球菌Cas9，Sa Cas9），可以將編碼Cas9和sgRNA的基因插入到單個載體中，但有研究發(fā)現(xiàn)Sa Cas9具有較高的免疫原性。
腺病毒（AdV）和慢病毒（LV）
AdV和LV是基因遞送有效和廣泛研究的載體，目前有超過2000例相關(guān)的臨床試驗被批準(zhǔn)。這兩類病毒遞送方式與AAV類似，其區(qū)別在于載體的大小。LV和AdV的直徑均約為80-100 nm。與AAV的直徑約20 nm相比，荷載量更大。目前，許多研究使用AdV或LV載體來遞送CRISPR / Cas9組件。有研究人員創(chuàng)建了獨特的慢病毒CRISPR / Cas9系統(tǒng)，能使一個Cas9和四個不同的sgRNA在不同的啟動子的控制下表達，以允許編輯幾種不同類型的細胞。然而，AdV和LV容易引起強烈的免疫應(yīng)答。有研究人員使用Cas9和sgRNA的AdV遞送一種參與肝臟疾病的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）基因，Pten。作用四個月后，經(jīng)Pten基因編輯的小鼠表現(xiàn)出巨大的肝腫大和NASH特征。但是，除了在肝臟中顯示與AdV載體相關(guān)的免疫毒性外，還檢測到針對SpCas9的體液免疫，以及潛在的SpCas9特異性細胞免疫應(yīng)答。
6.3 非病毒載體遞送
脂質(zhì)納米顆粒
脂質(zhì)納米顆粒已經(jīng)被廣泛用于輸送載體，特別是遞送核酸。核酸通常在細胞外部不穩(wěn)定，并且由于它們帶負電，不易穿過細胞膜。通過將核酸包裹在陽離子脂質(zhì)體內(nèi)，可以相對容易地被遞送至細胞。脂質(zhì)納米顆粒可以最大程度地減少免疫原性，也可以像病毒顆粒一樣，在體外，離體和體內(nèi)使用。傳遞CRISPR / Cas9系統(tǒng)時，有兩種方法：傳遞Cas9和sgRNA遺傳物質(zhì)（質(zhì)粒DNA或mRNA）或傳遞Cas9：sgRNA RNP復(fù)合物。但是脂質(zhì)納米顆粒遞送CRISPR / Cas9系統(tǒng)也存在一定缺陷。首先，納米顆粒一旦通過細胞表面，通常將其包裹在內(nèi)體中。繼而被細胞引導(dǎo)進入溶酶體降解。PEI聚合物也已單獨使用或與脂質(zhì)體結(jié)合用于體內(nèi)Cas9蛋白遞送，以幫助誘導(dǎo)內(nèi)體逃逸。同樣，如果Cas9：sgRNA復(fù)合物可以逃脫內(nèi)體，但也很難進入細胞核，因此，此方法的效率不高。
無機納米粒子
無機納米粒子是天然的潛在CRISPR載體，包括AuNP、CNT、MSNP、SiNP。與病毒和脂質(zhì)/聚合物的載體相比，無機納米粒子更易于大規(guī)模生產(chǎn)，更易于表征和化學(xué)功能化，并且隨時間推移更穩(wěn)定。此外還有很多其他方法，如CPP、DNA納米線等都已經(jīng)用于CRISPR系統(tǒng)的遞送。?近年來，CRISPR / Cas基因編輯技術(shù)得到了飛速發(fā)展，并已廣泛應(yīng)用于許多領(lǐng)域，特別是在具有巨大潛力的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。毫無疑問，將基于CRISPR / Cas的基因組編輯技術(shù)轉(zhuǎn)化為醫(yī)學(xué)應(yīng)用會對人類健康產(chǎn)生重大影響，而此技術(shù)也引領(lǐng)了分子生物學(xué)工具的一場革命。雖然CRISPR / Cas基因編輯技術(shù)存在一定局限性，但隨著不同領(lǐng)域的大量研究人員積極投身該領(lǐng)域，勢必在不久的將來CRISPR / Cas技術(shù)會發(fā)揮出它應(yīng)有的光芒，服務(wù)人類健康。

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