醫療器械創新網
?單位：1 國家藥品監督管理局藥品評價中心 （北京 100022）
? ? ? ? ? ??2 北京市藥品不良反應監測中心 （北京 100035）
? ? ? ? ? ? ? 3 貴州省藥品不良反應監測中心 （貴州 貴陽 550004）
內容提要：醫療器械登記作為一種真實世界的數據來源，越來越受到各個國家的重視，并逐漸被各國醫療器械監管部門所接受，為制定醫療器械監管決策提供支持。文章對國際醫療器械監管機構論壇（International Medical Device Regulators Forum，IMDRF）開展醫療器械登記研究情況和我國開展相關研究情況予以簡要介紹和分析，并討論我國現階段開展醫療器械登記研究面臨的機遇與挑戰，以期對我國醫療器械登記的發展有所啟示。
關?鍵?詞：醫療器械 登記 重點監測
? ? ? ?登記，又稱患者登記，是一個有組織的系統，使用觀察性研究方法收集統一的數據，評估根據特定疾病、病癥或者暴露定義的人群的特定結果，該系統服務于一個或多個預定的科學、臨床或政策的目的[1]。2007 年，美國衛生健康研究與質量管理署（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）發布了用于設計、實施和評估登記研究的指南文件[2]。2016 年，國際醫療器械監管機構論壇（InternationalMedical Device Regulators Forum，IMDRF）在其指南文件中提出了醫療器械登記的概念。醫療器械登記持續收集相關數據、評價有意義的結局，全面涵蓋了在合理普及規模條件下（如國際、國家、區域和衛生系統）暴露于特定器械的人群[3]。醫療器械登記屬于登記的一種，可用于評價醫療器械的安全性和有效性，并以支持監管決策為主要目的。
1.IMDRF醫療器械登記研究情況
? ? ? ?IMDRF于2015 年正式成立了患者登記工作組。工作組致力于提出全球協調的支持醫療器械監管的登記的指南文件，以規范醫療器械登記研究相關工作，共發布了3 篇指南文件。2018年工作組正式關閉。下面簡要介紹3篇指南文件的主要內容，并分析其反映出的IMDRF對醫療器械登記發展方向的考慮。
1.1 國際登記系統與其他數據源和工具鏈接的原則
? ? ? 《國際登記系統與其他數據源和工具鏈接的原則》正式稿發布于2016 年，是IMDRF患者登記工作組發布的第一個指南文件。文件提出了登記系統之間進行鏈接，以及與其他數據源和工具進行鏈接的基本原則。其他數據源包括常規醫療過程中采集到的臨床和計費數據（如：電子病歷、醫療保險理賠數據）以及用藥處方數據庫等；工具包括醫療器械唯一識別（Unique Device Identification，UDI）數據庫等[3]。IMDRF患者登記工作組希望建立國際協調的登記網絡（Coordinated Registry Networks，CRNs），并通過與其他相關數據源和工具的鏈接，獲得全球范圍的真實世界數據，用于醫療器械的評價。
? ? ? ?文件介紹了國際上已存在的一些醫療器械登記系統，對這些系統進行了分析，并在此基礎上提出了，為實現與其他數據源和工具進行鏈接的目的，登記系統應具備的五個關鍵要素，如需要使用標準化數據詞典、使用通用數據模型、包含器械相關性能和器械結局信息、執行評估和保證數據質量的計劃、針對不同分析框架的分析管理。具備這些要素的登記系統可通過患者和/ 或器械標識進行有效鏈接。雖然并非所有國家都將為每項器械評價提供數據，但全球合作會使所有國家獲益。
1.2 使用國際醫療器械登記數據的方法學原則
? ? ?《使用國際醫療器械登記數據的方法學原則》正式稿發布于2017年。文件提出了使用國際醫療器械登記數據的方法學原則，包括使用CRNs開展醫療器械全生命周期的安全性和有效性的臨床評價、信號檢測的最佳分析方法的基本原則[4]。不同國家的登記數據在醫療器械的使用及其相關結局方面可能存在較大差異，這可能是由于多個因素所致，包括醫療器械市場環境、種族因素等，但可以基于同樣的分析方法從登記中提取性能與安全性參數。例如，使用結果累積和的方法可以確定植入物的過高失效率或不良事件發生率。該方法是一種圖形化的順序統計分析方法，可以在線識別器械失效或手術并發癥。
? ? ? ?該指南文件重點關注植入類醫療器械，因為此類器械是最常見的開展登記的高風險醫療器械，最可能在國際上達成共識。國際骨科登記聯盟即是采用數據定義一致的多國登記系統進行數據提取和合并的范例。出于安全性、數據所有權、可操作性、法規要求和患者隱私等方面的考量，該聯盟的研究項目采用分布式分析的方式。聯盟的協調中心負責建立分析方法和程序，各地的登記系統在本地運行分析程序，并把分析結果返回到協調中心。通過使用多國數據，可以加強醫療器械評價，提高風險信號檢測的靈敏度。
1.3 登記對于制定監管決策的可用性評價工具
? ? ?《登記對于制定監管決策的可用性評價工具》正式稿發布于2018年。文件提出了評價一個登記系統是否適用于為制定醫療器械監管決策提供數據支持的方法[5]。文件就首次審評、擴展適應癥、上市后研究、上市后監督等7 個監管決策領域提供了評價的要素。評價要素包括6 個方面：管理架構和過程、質量管理體系、數據收集方法、數據分析方法、數據結果利用、數據透明度。每個方面還包括若干子要素。這些要素構成了系統性評價工具，為評價登記系統提供了具有可操作性的評價方法。
? ? ? ?2017 年8 月，美國FDA發布了指南文件《使用真實世界證據支持醫療器械的監管決策制定》[6]。指南提出，登記是真實世界數據的來源之一，可用于支持多種類型的臨床試驗設計，包括但不限于隨機臨床試驗和觀察性研究。IMDRF的評價工具指南文件可看作是對美國FDA 真實世界指南文件中關于登記數據可用性的進一步闡釋。
2.登記在我國醫療器械重點監測中的應用
? ? ? ?醫療器械重點監測是指為研究某一品種或者產品上市后風險情況、特征、嚴重程度、發生率等，主動開展的階段性監測活動[7]。重點監測通常會設立具備一定條件的醫療機構作為監測哨點，主動收集重點監測品種或者產品的使用情況及發生不良事件情況。“十三五”國家藥品安全規劃提出“十三五”期間要對100個醫療器械產品開展重點監測[8]。為落實該要求，部分承擔重點監測工作任務的監測機構開展了登記研究。
2.1 骨科植入物登記研究
? ? ? ?北京市藥品不良反應監測中心在開展骨科植入物的重點監測中，對積水潭醫院等5 家醫療機構為期4 個月內全部植入接骨板的患者在門診進行為期半年~15個月的隨訪、跟蹤記錄以計算接骨板的不良事件發生率。共收入3470 條記錄，納入患者852 例，相應共有2618 條隨訪記錄[9]。通過這些登記數據，統計了骨科植入物可疑不良事件發生率，分析了可疑不良事件表現及其發生原因等。
2.2 心內科植入物登記研究
? ? ? 貴州省藥品不良反應監測中心在對球囊擴張導管、冠狀動脈支架的重點監測中，建立了“貴州省醫療器械不良事件重點監測管理平臺”，收集和管理監測哨點的器械的臨床使用信息及發生不良事件情況，開展登記研究。該平臺與原國家衛生計生委牽頭建立的“冠心病介入治療信息網絡直報系統”部分功能結合，填報內容專業性更強，包括術前的基礎檢查項目、血管病變情況、術中器械故障及并發癥、術后一月隨訪和一年隨訪等信息。
2.3 重點監測登記研究存在的問題
? ? ? ?醫療器械重點監測中開展的登記研究，為國家醫療器械上市后監管提供了數據支持，但也存在著一些問題。一方面，由于該項工作為藥監部門牽頭推動，僅利用重點監測期間提供的資金支持少數哨點醫院（原則上每個品種10 家左右）開展工作，并未與衛生主管部門形成聯動，無法得到具體植入物產品的全國使用數據，獲得的數據覆蓋面不夠，受到較明顯的地域限制。另一方面，由于重點監測是階段性工作，多以專項方式開展，對于醫療機構而言是醫療流程之外的附加工作。專項結束后，醫療機構往往不會繼續收集數據，無法開展持續性的深入研究。
3.利用我國已有的登記系統開展醫療器械評價的可行性
? ? ? ?近年來，在我國的醫療衛生領域，登記研究如雨后春筍般蓬勃開展。這些登記系統多由醫療機構牽頭，為評價和改進醫療技術和醫療質量而建立。但從登記的定義來看，一個登記系統可以服務于一個或多個預定的科學、臨床或政策的目的。根據研究目的的不同，登記包括使用藥物、醫療器械、疾病與病情、治療方案及過程、醫療衛生服務等，因此可將登記分為醫療產品（包括藥品及醫療器械等）登記、健康服務登記、疾病或健康狀況登記，也可以根據研究目的結合以上分類，作為綜合性登記出現[2]。在我國已有的登記系統中，如果包含了可識別的器械信息，則該登記系統也有可能作為綜合性登記用于開展醫療器械評價。
3.1 冠心病介入治療信息網絡直報系統分析
? ? ? ?冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱，冠心病）介入治療信息網絡直報系統由冠心病介入治療全國質控中心牽頭建立。自2009 年起，國家衛生計生委牽頭全面開展冠心病介入治療質控工作，31 個省設立了質控中心，并在北京大學第一醫院設立了全國質控中心。該直報系統依托于全國31 個質控中心，全面收集全國的冠心病介入治療病例數據，包括患者臨床表現、術中及術后并發癥等信息。2016 年，該系統收到全國冠心病介入治療病例541058 例[10]。系統要求填寫手術中使用的植入類醫療器械（如導絲、球囊）的使用信息，這些信息為開展此類器械的安全性和有效性評價、風險信號檢測提供了機會。
3.2 中國心血管手術登記數據庫分析
? ? ? ?中國心血管手術注冊登記（Chinese Cardiac Surgery?Registry，CCSR）數據庫是國家心血管病中心（National?Center for Cardiovascular Diseases，NCCD）和中國醫學科學院阜外醫院在心外科多中心登記數據庫的基礎上創建的國家級登記數據庫，其目的是實現成人心血管外科手術質量持續監控并進行相應的質量改善工作，以及構建國家級多中心心血管外科臨床科研協作網絡[11]。對于在協作網絡醫院開展心血管外科手術治療的患者，一方面通過連續性登記收集病歷信息，反映臨床實踐的現實模式和近期結果；另一方面通過對患者進行長期隨訪，收集臨床事件、危險因素、用藥依從性等信息。對于使用了植入類醫療器械（如人工心臟瓣膜）的患者，其登記信息中包括器械相關信息，如取出物和植入物類型、主動脈瓣膜植入物代碼和尺寸等，這些數據為開展醫療器械評價提供了機會。
3.3 利用已有登記系統的前景展望
? ? ? ?合理的利用現有登記系統進行二次開發利用，可以為醫療器械安全性監測與評價工作開辟新的途徑。例如，通過建立制度，明確系統應收集的器械相關信息，并把相關數據與器械評價利益相關方共享。如何評價一個登記系統是否可用于醫療器械評價，前文提到的IMDRF的指南文件《登記對于制定監管決策的可用性評價工具》已經提供了方法。如何建立機制，充分利用現有登記系統，在不同利益相關方之間共享數據，讓數據發揮更大的作用，是值得進一步思考的問題。
4.對我國開展醫療器械登記研究的思考
4.1 不良事件監測手段的有力補充
? ? ? ?我國醫療器械不良事件監測工作走過了近二十多年的發展歷程，目前在法規規范、組織機構、人才隊伍、技術方法、信息化建設等方面有了長足發展，及時發現并處置了多起醫療器械安全性事件，但目前仍主要采取自發報告的被動監測模式。這種被動監測的工作模式發揮了重要作用但存在固有的局限性，主要表現在：報告質量較差，瞞報、漏報現象普遍，無法計算不良事件發生率等。與之相比，醫療器械登記系統持續收集一定人群范圍內的全部臨床結局數據及不良事件信息，反映的是日常實時形成的真實情況，對風險發生概率和嚴重程度的評價更具科學性，因此可成為被動監測手段的有力補充。
4.2 相關技術和方法學研究已具備一定基礎
? ? ? ?當前，信息化已成為醫療衛生管理與服務的重要組成部分，以互聯網為載體的信息技術不斷發展，為醫療器械登記數據的收集與應用提供了基礎。同時，隨著循證醫學的快速發展，醫療器械真實世界數據的應用被日益廣泛討論。登記數據通過良好的質量保證體系保證數據質量，是高質量的真實世界數據來源。目前醫療器械登記研究已經成為國際上開展醫療器械真實世界證據評價的重要手段之一，IMDRF 也已通過相關指南文件加以規范和指導，說明醫療器械登記研究的相關理論和方法已具備一定基礎，我國可以充分借鑒。
4.3 多個利益相關方的關注與支持
? ? ? ?醫療器械登記研究可使醫療器械監管部門、監測技術機構、醫療機構、上市許可持有人、患者等多個利益相關方共同受益。通過開展登記研究，監管部門和監測技術機構可以及時掌握部分高風險醫療器械的上市后安全性信息，提高監管能力和監測技術水平。同時，我國人口基數大，病例豐富，具備加入國際醫療器械登記網絡的人群優勢。建立我國的醫療器械登記系統，有助于促進監管領域的國際合作，提升我國在國際醫療器械監管機構中的話語權。醫療機構可以通過醫療器械登記的研究成果獲得器械適應癥、臨床操作方法等方面的指導信息。上市許可持有人可以使用登記數據，為上市后研究、監測等多個監管要求提供證據。最終，登記的研究成果將惠及患者，保證患者用械的安全性和有效性。多個利益相關方的關注和支持成為我國醫療器械登記發展的內在動力。
4.4 我國開展醫療器械登記研究面臨的挑戰
? ? ? ?我國目前還沒有建立開展醫療器械登記的工作機制。雖然登記工作可使多個利益相關方從中受益，但誰牽頭、誰組織的問題尚不明確。從國內目前已有的登記系統來看，醫療機構牽頭建立的登記系統是以評估和改善醫療技術和醫療質量為主要目的，對醫療器械相關信息的關注不足，尚未用于開展醫療器械評價。如果由醫療器械監管部門牽頭建立登記系統，則需要醫療機構配合，在常規工作外額外增加流程。由于醫療機構與醫療器械監管部門沒有行政管理關系，協調難度較大，并且難以保證工作的持續性。如果企業牽頭建立，協調醫療機構的難度更大，并且只能局限于一個企業的登記數據，覆蓋面不足，無法開展針對一個品種的系統性評價。
5.小結
? ? ? ?醫療器械登記是開展醫療器械上市后評價的重要技術手段，對提升醫療器械上市后監管水平具有重要意義。目前，國外的醫療器械登記研究已具備一定的理論和方法，我國也已具備一定的研究基礎，迫切需要相關各方積極溝通協調，探討在我國開展醫療器械登記研究的機制和職責定位，并在IMDRF 相關指南文件的基礎上，研究建立適合我國國情的醫療器械登記工作指南。
