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心血管疾病的外科治療市場競爭日趨激烈，冠心病、高血壓、心律失常、瓣膜疾病、先天性心臟病和心肌疾病等領域已孕育多家醫療器械上市公司，而針對心臟急性事件及終末期心衰的外科“橋梁”治療是為數不多的潛在未充分挖掘的投資機會。
1. 機械循環輔助（MCS）的市場
機械循環輔助（mechanical circulatory support，MCS）是一種生命支持技術，在20世紀50年代首先被應用于臨床，經過60年的發展，MCS產品已成為提供高危PCI術中保護及心源性休克治療的重要解決方案，其中經皮機械循環輔助（pMCS）產品因臨床證據充分而得到廣泛使用。
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根據體外生命支持組織（ELSO）年度數據，截至2019年全球已有112,231名患者接受了體外生命支持（ECLS），其中接受MCS的患者大部分采用pMCS。主要的pMCS產品有主動脈內球囊反搏（intra?aortic balloon pump，IABP），體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO），Impella，TandemHeart及右心輔助裝置，如Impella RP和Tandem 經皮右心室輔助裝置（percutaneous right ventricular assist devices，TandempRVAD）。
（全球范圍內主要經皮MCS產品發展歷程）
（下滑查看IABP，ECMO，Impella的工作原理，適應癥和臨床應用）
1.1 ?? 主動脈內球囊反搏（IABP）
IABP 是一種搏動泵輔助裝置，其原理是通過主動脈內球囊與心動周期同步的充氣及放氣，達到循環輔助作用。其血液動力學效應：在心室舒張早期，主動脈瓣關閉后瞬間球囊立即充氣，可提高舒張壓，增加大腦、冠狀動脈、腎臟及外周的血流灌注；在等容收縮期末，主動脈瓣開放的瞬間快速排空球囊，產生“空穴”效應，進而降低心臟后負荷及室壁張力，并減少心肌氧耗。
1.2? ? 體外膜肺氧合（ECMO）
ECMO主要有兩種工作模式：靜脈?靜脈ECMO（veno?veno extracorporeal membrane oxygenation，VV?ECMO）和靜脈?動脈ECMO（veno?arterial extracorporeal membrane oxygenation，VA?ECMO）。VV?ECMO 適用于僅需要呼吸支持的患者，VA?ECMO可同時進行呼吸和循環支持。其中VA?ECMO的工作原理是通過離心泵將靜脈血從體內引出，在體外經膜式氧合器進行氣體交換成為動脈血后再回輸入動脈，從而達到完全或部分替代心臟和（或）肺的功能。其血液動力學效應包括：通過引出靜脈血，達到降低左、右心室前負荷的作用；同時將血回輸至動脈后，可提高平均動脈壓（mean artery pressure，MAP），維持外周循環。但是由于動脈側回流是平流，存在增加左心室后負荷和心肌氧耗的風險。
ECMO 適合各種原因導致的心衰合并呼吸衰竭患者，也適用于心臟驟停（cardiac arrest，CA）患者搶救時的治療。ECMO的其他適應證包括：心臟術后低心排綜合征（low cardiac output syndrome，LCOS）、暴發性心肌炎（fulminant myocarditis，FM）、難治性惡性心律失常、圍生期心肌病（peripartum cardimyopathy，PPCM）、急性大面積肺栓塞、高危PCI、急性右心衰，心肺復蘇術（cardiopulmonary resuscitation，CPR）及心臟移植前過渡等。
由于ECMO操作相對簡便，在我國應用逐年增多。目前應用較多的是CS，特別是AMI、FM、心臟術后LCOS等原因導致的休克。一項研究顯示，ECMO 治療 CS 存活率為 49%，其他一些回顧性研究也顯示，ECMO輔助可降低患者的死亡率，但目前還沒有專門針對ECMO 的大型隨機對照試驗。
1.3? ? Impella系統
Impella系統是一種左心室?主動脈型軸流式輔助裝置，有 Impella 2.5、Impella CP、Impella 5.0/LD等型號，其工作原理是：經股動脈途徑將Impella裝置的導管送至左心室，流入口位于左心室流出道，流出口則位于主動脈內；軸流泵運轉時能把血液從左心室端流入口抽吸出，再通過主動脈端流出口回輸至主動脈，即達到心臟輔助的作用。
Impella 裝置的軸流泵能提供主動前向血流，從而增加CO；軸流泵泵出的血液直接來自左心室，可直接降低左心室壓力和容量，減少心室做功，降低心肌氧耗。此外，主動脈前向血流的增加和心室壁張力的降低也可增加冠狀動脈血流，改善心肌灌注。
其適應癥包括常規治療效果欠佳的急性心肌炎、合并休克的心肌病如PPCM等、頑固性心衰、AMI所致的CS、高危PCI圍術期支持等。
在以上這些pMCS中，Impella擁有最全的適應癥，是最成熟的產品，且因為臨床證據充分，有效性和安全性更好，被世界認可并廣泛使用。但除了IABP和ECMO以外，我國目前尚未有MCS產品獲NMPA證，Impella 2.5曾于2013年由代理引進我國，于2017年過期后尚未重新注冊。
根據7項FDA研究及5項批準上市后研究，Impella用于心源性休克和高危PCI術中保護治療安全性效果較IABP和ECMO效果更好。綜合來看，Impella較IABP、ECMO不良事件發生率也降低更明顯。
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起初，AbioMed的創收設備是AbioCor植入式置換心臟系統、BVS5000雙心室支持系統和AB5000循環支持系統。這些產品主要用于臨時支持患者心臟衰竭，并幫助患者心臟恢復。由于核心產品遲遲未得到FDA的批準，且在2000年臨床試驗失敗，加上當時心室輔助設備市場上還有兩家巨頭占據大量市場份額，AbioMed瀕臨破產。
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危急存亡時刻，后來AbioMed的首席執行官兼總裁Michael R. Minogue來到了這家公司，2005年，他帶領AbioMed以200萬美元的現金，超過4,500萬美元的AbioMed股票和2,900萬美元的里程碑付款，收購了德國一家瀕臨破產的心室輔助設備初創公司Impella CardioSystems AG。
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該公司聯合創始人之一Thorsten Siess博士開發的Impella心臟泵是世界上最小的心臟泵，而Minogue看上的便是這項新技術。Impella CardioSystems AG公司被收購后，Thorsten Siess便加盟AbioMed，擔任首席技術官。
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此后，AbioMed的發展重心便逐漸轉向Impella系列產品，以改善患者血液流動或心臟的泵血功能，使心力衰竭患者的心臟能夠休息、愈合和恢復。AbioMed的業務重心也隨即從心臟移植前輔助干預，轉向心臟手術前、手術期間和手術之后的全程介入治療。
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隨著獲證及指南推薦，自2015年起，Impella進入產品迭代和適應癥拓展的高速發展期。
參考Impella路徑，Impella類似產品也可以拓展適應癥并進行聯用。
（美國市場目前Impella用于心源性休克治療較多）
（Impella CP已完成美國醫療市場的滲透，其他產品也有上升空間）
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伴隨著收入的爆發式增長，AbioMed的總市值從2015年的41億美元上漲到如今的140億美元，十年漲幅更是達15倍之多。
目前Impella主要臨床應用為高危PCI術中保護和心源性休克。
3.1.高危PCI術中保護
高危PCI雖無統一的定義，但PCI過程中導致風險增高的因素可以分為以下三類：（1）患者相關的高危因素，包括高齡、左心室功能受損、心衰、糖尿病、慢性腎臟疾病、既往AMI病史、多支血管或左主干病變和外周動脈疾病等。（2）冠狀動脈病變相關因素，包括左主干狹窄、分叉病變、靜脈橋血管、嚴重三支病變、嚴重鈣化病變和慢性完全閉塞病變等。（3）高危疾病相關因素，如急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）、CS和心衰等。
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高危PCI應用pMCS可降低圍術期風險，但由于缺乏pMCS的評估手段，臨床是否使用，更多取決于術者對 PCI 風險及獲益的綜合判斷。建議進行高危PCI時可采用pMCS進行循環輔助。
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我國高危PCI手術潛在患者規模大，臨床術中保護需求高：2019年我國PCI手術量達110萬例，約有30%患者因自身健康狀況（高齡、糖尿病、腎衰竭、心臟病史等）、復雜冠脈疾病（左主干病變等）、心功能受損（低LVEF等）等需要進行術中保護；我國罹患冠心病人群超1,100萬人，目前因不適宜進行PCI手術的非手術治療群體可通過術中保護得到更有效治療。
（我國每年30%PCI手術屬于高危級，催生術中保護硬需求）
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因此，我國已就PCI術中保護給出明確指南方案推薦。
（我國現有高危PCI手術介入MCS使用推薦情況）
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（下滑查看其他Impella適用于高危PCI術中保護的臨床證據）
有效性與安全性驗證
Europella(2002)：歐洲Impella注冊研究，入組144位高危PCI手術患者，30天時的死亡率為5.5％。30天時的心肌梗塞，中風，需要輸血/手術的出血和血管并發癥的發生率分別為0％，0.7％，6.2％和4.0％。證明Impella2.5用于高危PCI術中保護安全可行。
PROTECT I(2007)：FDA前瞻性研究，入組20位高危PCI手術患者，第30天主要不良心臟事件的發生率為20％（2例圍手術期心肌梗塞；2例在第12和14天死亡）。沒有證據表明主動脈瓣損傷，心臟穿孔或肢體缺血。2名患者（10％）出現輕度短暫性溶血，無臨床后遺癥。沒有患者在PCI期間發生血液動力學損害。證明Impella2.5用于高危PCI術中保護安全有效。
PROTECT II(2008)：FDA RCT研究，入組452位擇期或緊急高危PCI手術患者，其中主動脈內球囊泵（IABP）（n=226），Impella2.5（n=226）。在90天時，與IABP相比，在Impella2.5支持的患者中觀察到了重大不良事件減少的強烈趨勢。證明應用Impella2.5較IABP減少術后MACCE發生率。
USpella(2009)：美國Impella注冊研究，入組637位高危PCI手術患者，339名患者符合PROTECT II試驗的入組標準，其與在PROTECT II的中接受Impella治療的216例患者進行了比較。與ctrl組相比，在出院時，登記患者的III級，IV級癥狀有所減輕。登記患者的住院死亡率有降低的趨勢。證明Impella2.5用于高危PCI術中保護有效。
最佳實踐驗證
PROTECT III(2017)：FDA批準后研究，入組擇期非緊急的高危PCI手術超過1,143例患者。與主動脈內球囊泵（IABP）相比，使用Impella可使90天的MACCE降低29％，且出血并發癥明顯減少。證明Impella 2.5和Impella CP用于高危PCI術中保護較IABP效果更好。
CVAD Renal Protection Study(2019)：FDA前瞻性研究，入組223位高危PCI手術患者，Impella支持的患者在48小時 AKI發生率降低77.6％。無Impella支持的患者需進行腎臟替代治療。證明Impella2.5和Impella用于高危PCI術中保護可以預防急性腎損傷。
RESTORE EF(2019)：FDA RCT研究，旨在評估由Impella支持的高危PCI術后60至180天的500多名患者的射血分數（EF）和臨床狀況，患者還在招募入組，預計2024年完成。
指南一類推薦驗證
PROTECT IV(2021)：FDA RCT研究，旨在比較使用Impella的PCI與不使用任何血液動力學支持的PCI的臨床結果。第一個患者預計2021年入組。
3.2? ??心源性休克
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pMCS 是近年來CS治療領域進展最迅速的方向。pMCS通過減輕心臟負荷，增加CO，維持動脈血壓而達到改善周圍循環，恢復組織灌注的目的。對于AMI-CS，pMCS裝置可以增加冠狀動脈血流，減少心肌耗氧量，改善心肌缺血，促進梗死區域心肌的恢復。對于一些由可逆原因引起的心衰，如FM、圍生期心肌病、應激性心肌病等，pMCS可在急性期階段提供循環支持，為心臟功能恢復爭取時間。
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心源性休克患者缺乏有效治療，導致死亡率居高不下：心源性休克作為心臟病院前及急診死亡的最常見和重要原因，綜合死亡率超過60%；急性心肌梗死（AMI）、暴發性心肌炎、心外手術、心衰惡化以及惡性心律失常等多種原因均會引發心源性休克；受人口老齡化等因素影響，心源性休克發病率將進一步提高。
（心源性休克患者每年超30萬人，已成為心血管疾病中的熱門治療方向)
因此，歐美國家已就急性心衰中短期過渡性治療給出明確指南方案推薦。
（美國心源性休克的建議治療路徑）
（下滑查看其他Impella適用于心源性休克的臨床證據）
有效性與安全性驗證
ISAR-Shock(2006)：歐洲CE安全性研究，入組26例由AMI引起的心源性休克患者，IABP（n=13），Impella（n=12），一例移植前死亡，與IABP患者相比，Impella LP2.5患者在30分鐘支持后的CI顯著增加。兩組的30天總死亡率均為46％。證明植入Impella2.5是安全可行的。
RECOVER I(2007)：FDA前瞻性單臂研究，入組16位撤出MCS后出現心源性休克或低心排量綜合征的患者，對于主要安全終點，2例（13%）患者1例中風和1例死亡；對于主要功效終點，出院的患者中有93％恢復了天然心臟功能。30天，3個月和1年的存活率分別為94％，81％和75％。證明使用Impella 5.0/LD進行術后過渡治療安全可行。
USpella(2009)：美國Impella注冊研究，入組154位AMI休克患者，在獲得Impella 2.5支持后，AMI患者的CI和總射血分數提高，其下次治療或恢復生存率高達69%。此外，58%的AMI休克患者和89%的無休克AMI患者已出院。證明PCI術前植入Impella2.5較術后植入存活至出院率更高。
Recover Right(2013)：Impella RP HDE研究，入組30位頑固性右心衰且對藥物治療無效的患者，30天的總生存率為73.3%。所有出院的患者均在180天時存活。證明Impella RP治療危及生命的RVF患者安全可行。
最佳實踐驗證
DCSI-NCSI(2016)：FDA觀察性研究，入組171位AMI-CS患者，觀察接受Impella治療的患者的出院生存情況，出院生存率為72%。
Inova System(2016)：FDA觀察性回顧性研究，已入組超過204位心源性休克患者，觀察接受Impella、ECMO及不使用MCS治療的患者出院后一年的生存情況。2017年的初步數據分析已經完成，與2016年的基準生存率47.0%相比，從2017年到2018年，CS的生存率分別提高到57.9%（58/110）和81.3%（81/140）。當患者年齡小于75歲以及在患者到達IHVI后五小時內開始機械循環支持時，具有機械循環支持的患者的病情明顯好轉。尚待分析的是ECMO干預相對于Impella的意義。
RECOVER III(2017)：FDA批準后研究，已入組超過350位心源性休克患者，證明2017-2019年間早期植入Impella屬于最佳實踐方法，可顯著提高生存率，尤其是對女性。未結束。
Impella RP PAS(2017)：FDA批準后研究，已入組超過66位右心衰患者。中期結果表明，在42名登記的PAS患者中，有12名（28.6％）出院后30天存活，或直到下一個長期治療開始。證明Impella RP系統的優勢繼續大于風險。本試驗預期2022年結束。
DanShock-Danger(2018)：歐洲RCT試驗，已入組約360例AMI-CS患者，證明Impella CP降低患者180天死亡率。招募中，預計2023年1月完成。
指南一類推薦驗證
RECOVER IV(2021)：RCT，前瞻性，雙臂試驗。用于評估AMI-CS患者PCI前使用Impella是否優于不使用Impella。
Impella已被證明可以提高患者生活質量，改善術后結局和生存率，并降低潛在治療費用。
（Impella已被證明可改善臨床結局，降低治療費用）
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基于充分的臨床研究，目前已經有眾多指南、專家共識、科學聲明將Impella治療放入AMI-CS和高危PCI術中保護的推薦。
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（滑動查看Impella相關應用的指南、專家共識、科學聲明解讀）
高危PCI及其他適應癥
2019 SCAI 復雜冠脈病變最佳冠脈介入治療立場聲明
? MCS可用于提高需血運重建的高危PCI患者手術的安全性及有效性
? 觀察研究表明，盡管患者的危險性較高，但MCS裝置存在時，心血管血流動力學改善，血管重建更徹底
2014 ACC/AHA 非ST段抬高型ACS診治指南
? 綜合考慮CAD程度、相關的心臟病變、左室功能不全和已行的血管重建治療；如果存在大量局部缺血區域且左室功能非常差，則可以在手術過程中使用PVAD或在不太嚴重的情況下使用IABP進行支持（I-B）
2011 ACC/AHA/SCAI PCI指南
? 在精心選擇的高危患者中，選擇性地插入適當的血流動力學支持設備作為PCI的輔助措施可能是合理的（IIb-C）
2012 AHA MCS使用建議：設備策略和病人選擇的科學共識
? 失代償心衰的治療建議對于患有終末器官功能障礙和/或心臟移植/耐用MCS的相對禁忌癥的血流動力學受損的HF患者，緊急的非耐用MCS是合理的，預計隨著時間的推移會改善病情并恢復改善的血流動力學特征 （IIa-C）
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心源性休克適應癥
2021 AHA AMI合并CGS的介入治療科學聲明
? 左心衰明顯的患者，可選擇IABP、Impella LP/CP/5.0/5.5、TandemHeart，還可考慮VA-ECMO，但注意密切監測左心室擴張以及肺水腫惡化
? 右心衰的患者，可選Impella RP和TandemHeart ProtekDuo。雙心衰竭患者可選雙側Impella或VA-ECMO支持。合并難治性呼吸衰竭的患者，也應考慮VAECMO支持
2013 ACCF/AHA STEMI指南
? 對于血流動力學不穩定且需要緊急CABG的STEMI患者，使用MCS治療是合理的（IIa-C）
2013 ACCF/AHA 美國心力衰竭管理指南
? 對于選擇的急性、嚴重血流動力學損害的HFrEF患者，中短期MCS，包括使用經皮和體外VAD，是一種合理的BTR或BTT策略（IIa-B）
2013 ISHLT MCS指南
? 對于多器官衰竭、膿毒血癥或機械通氣的患者，應大力考慮使用中短期MCS，以便在放置長期MCS之前成功優化臨床狀態和神經系統評估。（I-C）
2011 ACC/AHA/SCAI PCI指南
? 對于適合血管重建的嚴重心力衰竭或CGS患者，建議對STEMI患者立即冠狀動脈造影并進行PCI（或緊急冠狀動脈搭橋術）治療（I-B）
4.1.?大市場和高壁壘奠定產品“十年磨一劍”
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目前我國Impella產品滲透率較美國仍有差距，但Impella手術量有望實現大幅提升：2018年美國Impella產品潛在患者規模~30萬人，實際手術~23,000臺，滲透率8%；2018年我國Impella產品潛在患者規模~68萬人，按照美國滲透率估算，理論手術量超50,000臺。
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4.2.?Impella高昂的費用為國產廠商帶來進口替代機遇
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目前， Impella系列產品主要包括 Impella 2.5、 5.0、CP 和 RP 系列。由于巨大的前期研發投入，Impella心臟泵的價格較為昂貴，產品平均售價為2萬-2.5萬美元。近年來AbioMed的毛利率達82%-83%，凈利率達24%。2015年公司收入達到2.3億美元，2016年達到3.3億美元，2020年達到8.4億美元收入，2015-2020年收入的CAGR達30%。
4.3.?微創介入降低操作復雜性，更適合中國國情
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CentriMag現為雅培公司的一款循環支持系統，此系統可用來為做6個小時以上開胸手術的患者提供血液循環支持。該儀器曾因電磁干擾導致校準錯誤，從而引起血泵轉速減慢或停止、操控屏白屏及發出各種不準確的警告，造成1亡44傷，被FDA以最嚴重的等級緊急召回。盡管CentriMag可提供LV/RV/LV+RV支持，加氧合器，生物相容性好，但由于需要開胸手術，操作復雜，且磁懸浮的原理容易造成類似危險，不適合中國國情。
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相比其他人工干預心功能的方法，Impella產品的安全性更高，操作更簡單。Impella只需在股動脈單一點進行血管侵入，無需心臟穿刺，同時其介入動力依靠主動的血流動力學而無需強心劑，因此能夠極大降低并發癥發生率與死亡率。而且，Impella產品使用時無需心率同步化，極大降低了操作復雜性。根據Journal of the American College of Cardiology，首次使用Impella的操作者與熟練操作者操作時間無明顯差異，平均手術時間小于10分鐘。
據不完全統計，2019年我國開展機械循環輔助手術大約3萬例，由于新冠疫情，2020年大眾和醫療器械創新網對于MCS設備的重要性的認識也出現了巨大變化。我們期待中國企業能抓住機遇，像AbioMed一樣迅速發展，搶占心血管領域為數不多的藍海市場。
