國家藥監局關于發布體外膜氧合（ECMO）循環套包等5項注冊審查指導原則的通告（2021年 第103號）
為加強醫療器械產品注冊工作的監督和指導，進一步提高注冊審查質量，國家藥品監督管理局組織制定了《體外膜氧合（ECMO）循環套包注冊審查指導原則》《一次性使用腹部穿刺器注冊審查指導原則》《聽小骨假體產品注冊審查指導原則》《人工韌帶注冊審查指導原則》《漏斗胸成形系統產品注冊審查指導原則》，現予發布。
特此通告。
附件：
1.體外膜氧合（ECMO）循環套包注冊審查指導原則
??????????????????????????????? 國家藥監局
???????????????????????????? 2021年12月14日
本文節選附件3：
聽小骨假體產品注冊審查指導原則?
本指導原則旨在指導注冊申請人對聽小骨假體注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門對注冊申報資料的審評提供參考。
本指導原則是對聽小骨假體注冊申報資料的一般要求，注冊申請人需依據產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。
本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，需在遵循相關法規和強制性標準的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。
本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。
本指導原則涵蓋的聽小骨假體用于整體或者部分聽骨鏈重建，聽小骨假體的制造材料通常為純鈦、鈦合金、不銹鋼、鉑金屬、羥基磷灰石、聚四氟乙烯等。采用增材制造或組織工程技術制造的聽小骨假體不屬于本指導原則的范圍，但注冊申請人可參考本指導原則中適用的內容。耳內假體（13-08-02）適用部分可參照本指導原則執行。
產品的命名需采用《醫療器械分類目錄》或國家標準、行業標準中的通用名稱，或以產品結構及組成、臨床預期用途、適用部位為依據命名，需符合《醫療器械通用名稱命名規則》、《無源植入器械通用名稱命名指導原則》等相關法規的要求。
根據《醫療器械分類目錄》，分類編碼為13-08-01，管理類別為Ⅲ類。
產品注冊單元的劃分需符合《醫療器械注冊單元劃分指導原則》的要求。主要組成材料不同的產品原則上需劃分為不同的注冊單元。作為單一整體組配或組合使用的組件，即使各組件制造材料不同可以按同一注冊單元申報。材質相同的部分替代型和完全替代型聽小骨假體可作為同一注冊單元申報。
聽小骨假體的結構及組成包括但不限于所含組件、選用材料及符合標準（如適用）、材料牌號信息、表面處理方式（如適用）、交付狀態及滅菌包裝產品有效期信息。
2.1提供產品各型號的幾何結構外形圖，充分描述產品結構信息。
2.2產品各組件的材料牌號及其符合的國家標準、行業標準、國際標準（如適用），材料牌號的描述需與其符合的標準一致。進口產品的材料牌號及符合標準不應超過原產國上市證明文件/說明書批準的范圍。
2.3提供聽小骨假體的關鍵尺寸信息，如長度、厚度、直徑等體現產品設計特征的尺寸及公差。
2.4明確各型號產品的劃分依據及分型，聽小骨假體通常分為：可調節長度全部置換型、可調節長度部分置換型、固定長度全部置換型、固定長度部分置換型、特殊類型（砧骨橋式假體、錘骨-前庭連接假體）等。
產品的適用范圍、適用人群、禁忌證需與申報產品的性能、功能相符，并需與臨床評價資料結論一致。
3.1適用范圍：注冊申請人需根據申報產品的設計特征，明確產品的適用范圍，并說明預期與其組合使用的器械。該類產品一般用于慢性中耳疾病、耳硬化癥、先天性鐙骨固定等原因造成的傳導性耳聾的聽力恢復；對先前耳科手術造成的嚴重和持續性傳導性聽力損失進行二次手術干預；中耳聽骨鏈損傷后的外科修復等情形。宜明確目標患者人群信息、患者選擇標準信息以及明確使用過程中需要考慮的因素。例如由于先天性畸形、創傷或中耳疾病引起中耳聽小骨破裂、損傷或脫落而導致傳導性聽力喪失的患者。
3.2禁忌證：注冊申請人需通過風險/受益評估，針對某些疾病、情況或特定的人群，認為不推薦使用該產品，應當明確說明。通常本產品禁忌證包含可能導致植入物移位的中耳感染、可通過非侵入性方法恢復的傳導性耳聾等。
提供產品各型號規格的劃分原則。對于存在多種型號、規格的產品，需明確各型號、規格的區別。需采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對各種型號、規格的結構組成、功能、產品特征、性能指標等方面加以描述。
提供產品的包裝信息，需包括包裝形式、包裝材料、包裝工藝。對于滅菌包裝交付產品，需說明其無菌屏障系統的信息。
產品的非臨床研究，需考慮產品的覆蓋性，如結構形式、材質（若適用）、表面處理（若適用）、調節功能（若適用）等。
注冊申請人需對產品全生命周期實施風險管理，提交風險管理資料（參照YY/T 0316《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》），充分識別聽小骨假體的設計、原材料、生產加工、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等生命周期內各個環節的安全特征，從能量危險（源）（若涉及）、生物學危險（源）、環境危險（源）、有關使用的危險（源）、因功能失效、老化及存儲不當引起的危險（源）等方面，對產品進行全面的風險分析，并詳述所采取的風險控制措施。審查要點包括：
1.1在產品研發階段，已對其有關可能存在的危害及產生的風險進行估計和評價，并有針對性地實施了降低風險的技術和管理方面的措施。
1.2是否正確識別可能影響醫療器械安全的定性和定量特征并形成文件（可參考YY/T 0316-2016附錄C）。
1.3危險（源）分析是否全面，注冊申請人應編寫在正常使用和非正常使用兩種條件下，與產品有關的已知的和可預見的危險（源）文件（可參考YY/T 0316-2016附錄E）。
1.4風險可接收準則，降低風險的措施及采取措施后風險的可接收程度，是否有新的風險產生。
根據YY/T 0316-2016附錄E，評估聽小骨假體相關產品可能涉及的危險（源），注冊申請人還需根據自身產品特點及同類產品臨床上的不良事件確定其他危險（源）。針對產品的各項風險，注冊申請人需采取控制措施，確保風險降低到可接受的程度。
產品技術要求需符合相關國家標準、行業標準和有關法律、法規的相應要求。在此基礎上，?注冊申請人需根據產品的特點，制定保證產品安全、有效的技術要求。產品技術要求中試驗方法需依據有關國家標準、行業標準、國際標準制訂，或經過驗證。
列表說明產品的型號、規格，明確產品型號、規格的劃分說明。需包含以下產品相關信息：
2.1.1明示產品的組成、各組成部分的材料牌號及符合的國家標準、行業標準、國際標準。
2.1.3提供產品關鍵尺寸信息，如直徑、長度等標稱值及公差。
根據聽小骨假體產品特性，選擇適用的項目進行規定，如：
2.2.2產品的表面質量，包括外觀、表面缺陷和表面粗糙度。
2.2.3產品重要部位尺寸和公差，需結合產品實際應用需求制定公差并提交合理性依據。具有調節功能的產品，需考慮調節功能的范圍。
2.2.6若滅菌使用的方法涉及出現殘留，需對允許的殘留量進行規定，如采用環氧乙烷滅菌的產品的環氧乙烷殘留量的要求。
產品的檢驗方法需根據技術性能指標設定，檢驗方法需優先采用公認的或已頒布的標準檢驗方法（可參考本指導原則參考文獻中引用的相關標準）；自建檢驗方法需提供相應的方法學依據及理論基礎，同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現性，必要時可附相應圖示進行說明，文本較大的可以附錄形式提供。
如產品型號規格繁多，結構圖示復雜，則建議注冊申請人以資料性附錄形式提供產品的結構圖示及型號規格列表。
聽小骨假體在同一注冊單元內所檢驗的產品需為能夠代表本注冊單元內其他產品安全性和有效性的典型產品，并提供典型性產品的選擇依據。原則上不同材質的組件需分別選取典型性產品進行檢驗，技術要求中涉及項目均需涵蓋，在不同的測試項目上可以有不同的典型性樣品。
根據產品特性及臨床預期風險，開展物理和機械性能驗證，選擇適用的項目進行驗證，包括但不限于如下研究項目：
假體部件的抗彎性能，需考慮聽小骨假體植入后與鼓膜的成角；
可調節產品需對其調節機制及固定可靠性進行研究（如適用）；
對于與境內已上市產品在材料、結構設計、表面處理等方面存在實質性差異的聽小骨假體，需進行傳音特性的研究。
產品物理和機械性能驗證報告需至少包括驗證目的、驗證樣品的規格型號及選擇依據、驗證樣本數量及其確定依據、驗證項目及其接受標準、試驗方法的合理性及其確定依據、驗證結果及數據分析、偏差分析（如有）及驗證結論。
提供產品各組成部分的材料牌號及符合的國家標準、行業標準、國際標準，提供材料成分測試結果或其他支持性資料，明示產品表面處理情況，根據產品的材料特性選取適用的理化性能進行研究，如：
金屬類產品通常包括化學成分、顯微組織、晶粒度、雜質元素含量、不銹鋼耐腐蝕性能等；
高分子類產品通常包括紅外光譜、雜質元素含量、重金屬含量、蒸發殘渣、酸堿度、易氧化物、紫外吸光度、化學穩定性（如耐酸失重、耐水失重）等；
陶瓷類產品通常包括化學成分、雜質元素含量、重金屬含量、導熱系數、晶相含量等。
對于與患者直接或間接接觸的器械，需根據GB/T 16886.1標準進行生物學評價，在進行生物學評價時需考慮可瀝濾物、殘留單體、表面處理工藝等所導致的相應生物學風險，必要時根據GB/T 16886系列標準進行生物學試驗。生物學評價終點一般包括細胞毒性、皮內刺激、遲發型超敏反應、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、遺傳毒性、植入等。
描述用于保證產品無菌的質量保證體系，明確滅菌工藝（方法和參數）和無菌保證水平（SAL）。聽小骨假體的無菌保證水平（SAL）需達到10-6。
對于非滅菌包裝交付產品，需明確非滅菌產品推薦采用的滅菌方法，并提供非滅菌包裝產品推薦滅菌工藝驗證報告。
對于滅菌包裝交付產品，需提供滅菌工藝驗證報告。對于經輻照滅菌的產品，需明確射線種類、輻照劑量及相關的驗證報告（其中具體的劑量確定依據可參照GB 18280系列標準）。對于經環氧乙烷滅菌的產品，需提供滅菌結果確認和過程控制報告（具體可參照GB 18279系列標準）。
對于高分子材料制成的聽小骨假體，需評價滅菌方法（包括不同輻照源）對于產品性能的影響，并提供驗證性能的確定依據、驗證方案及報告以及接受指標的確定依據。
若滅菌使用的方法涉及出現殘留，需明確殘留物信息及采取的處理具體方法和條件，并提供研究資料。
對于相關材料有人體應用史、工作機理明確、設計定型、生產工藝成熟、療效明確的聽小骨假體產品原則上不需要進行動物試驗研究。注冊申請人經風險評估，如需開展動物試驗研究，需按照《醫療器械動物試驗研究技術審查指導原則》（第一部分：決策原則和第二部分：試驗設計、實施質量保證）進行，并遵循3R原則；需關注動物模型建立的科學性和合理性，以及對臨床的借鑒意義。
注冊申請人需參照《無源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則》提供產品貨架有效期的驗證資料。醫療器械貨架有效期的驗證試驗通常可包括加速穩定性試驗、實時穩定性試驗等，需根據醫療器械產品特性選擇驗證方式。無論加速穩定性試驗還是實時穩定性試驗，注冊申請人均需在試驗方案中設定測試項目、測試方法及判定標準。如相關產品為惰性材料制成，在已充分評價其制造材料物理和機械性能隨時間變化具有穩定性的前提下，測試項目僅需評估產品包裝隨時間老化的相關性能，進行包裝系統性能穩定性的驗證測試。實時穩定性試驗結果是驗證產品貨架有效期的直接證據。當加速穩定性試驗結果與其不一致時，應以實時穩定性試驗結果為準。
注冊申請人需提交包裝研究資料，依據有關國內、國際標準進行（如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等）對包裝進行分析研究和評價。可采用包裝封口完整性檢測用于替代無菌檢測。包裝完整性檢測項目包括染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗、目力檢測和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗等；包裝強度測試項目包括軟性屏障材料密封強度試驗、無約束包裝抗內壓破壞試驗和模擬運輸試驗等。
產品植入后，當在MR環境中對體內軟組織及臟器進行檢查時，產品材料（存在磁性）及結構形式（如尖端、細小部件及尺寸）可能受MR環境影響，產生不利結果（如對植入物周邊組織產生損傷或對診斷結果產生影響），因此，建議開展MR環境下的行為屬性的相關驗證，根據YY/T 0987系列標準對產品在MR環境下的磁致位移力、磁致扭矩、射頻致熱、偽影等項目進行測試，并提供完整測試報告。需根據研究報告，列出MR試驗設備、磁場強度、特定吸收率（SAR）等試驗參數及溫升、位移力、扭矩及偽影評估結果，將相關信息在說明書中予以明示。
如注冊申請人未對申報產品進行MR環境下行為屬性的相關評價，需重點明確該產品尚未在MR環境下對該產品的溫升、移位狀況及偽影進行測試評估。需在說明書的警示中注明相關內容，提示其存在的風險，由臨床醫生與醫療機構綜合判斷臨床使用風險的可控性。
對于表面經陽極氧化處理的產品，需對鈦及鈦合金陽極氧化膜的相關性能進行研究（可參照YY/T 1615《外科植入物 鈦及鈦合金陽極氧化膜通用要求》），例如經黑灰色陽極氧化處理的產品對其黑灰色氧化膜相關性能包括膜厚、開路電位、抗劃痕性、硬度、表面元素定性分析、細胞毒性等進行研究，并結合氧化電解液成分提供表面殘留元素的確定依據。同時還應對陽極氧化對產品的傳音特性影響進行評估。
該產品目前尚不屬于《醫療器械監督管理條例》中規定的免于進行臨床評價的產品情形，注冊申請人需按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》的要求選擇合適的臨床評價路徑提交臨床評價資料。臨床評價可以根據產品特征、臨床風險、已有臨床數據等情形，通過開展臨床試驗，或者通過對同品種醫療器械臨床文獻資料、臨床數據進行分析評價，證明醫療器械安全、有效。
詳見《醫療器械臨床評價技術指導原則》中通過同品種醫療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數據進行分析評價的要求。
選擇進行臨床試驗，則需嚴格按照《醫療器械臨床試驗質量管理規范》進行臨床試驗，并提交完整的臨床試驗資料。臨床試驗的設計可參考《醫療器械臨床試驗設計指導原則》。
注冊申請人如有境外臨床試驗數據，可參照《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》的要求提交相關臨床試驗資料。
1.產品說明書和標簽需符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》和YY/T 0466.1《醫療器械用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》中的相關要求。說明書、標簽的內容應當真實、完整、科學，并與產品特性相一致，文字內容必須使用中文，可以附加其他語種。說明書、標簽中的文字、符號、圖形、表格、數據等需相互一致，并符合相關標準和規范要求。
2.產品臨床適用范圍/適應證、禁忌證、注意事項需依據臨床評價的結果進行確定。
3.產品有效期、滅菌包裝產品采用的滅菌方法、非滅菌包裝產品推薦采用的滅菌方法等信息需與非臨床研究資料所述一致。
4.說明書的警示中注明磁共振兼容性相關內容，明確相關的試驗結果或提示其存在的風險。
2.明確特殊過程和關鍵工序，提供特殊過程的確認資料以及關鍵工序的驗證資料。如陽極氧化工藝過程確認方案和報告等。
3.明確產品的清洗過程，提供經清洗過程后加工助劑殘留控制的驗證資料。
4.明確原材料及生產工藝中涉及的各種加工助劑（如切削液、拋光劑等）的質量控制標準。
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