4月19日，Moderna宣布其首個二價候選疫苗 mRNA-1273.211加強(qiáng)針與mRNA-1273（Spikevax）加強(qiáng)針相比，在針對包括Omicron在內(nèi)的所有被關(guān)注的變異毒株中表現(xiàn)出更優(yōu)的中和抗體滴度，在針對Beta和Omicron變異毒株進(jìn)行加強(qiáng)免疫后，該優(yōu)勢維持了6個月：在1個月和6個月時， mRNA-1273.211加強(qiáng)針接種下的抗Omicron中和抗體滴度分別比mRNA-1273加強(qiáng)針增加了2.20倍（95% CI: 1.74, 2.79）和2.15倍（95%CI: 1.66, 2.78）。此外，該二價加強(qiáng)針的耐受性和安全性與獲批的50?g mRNA-1273加強(qiáng)針一致……

伴隨著對COVID-19疫苗加強(qiáng)針的思考和討論，許多公共衛(wèi)生研究人員正在尋找并研究流感疫苗模型以指導(dǎo)如何應(yīng)對SARS-CoV-2的持久威脅，這可能意味著要像預(yù)防季節(jié)性流感一樣每年注射一次。但正如科學(xué)家們長期以來一直在追尋可對多種呼吸道病毒亞型提供持久保護(hù)的通用流感疫苗，新冠肺炎領(lǐng)域也在尋找可以抵御未來的SARS-CoV-2變異株并預(yù)防下一次疫情的“泛”冠狀病毒疫苗。

數(shù)十家非營利組織、政府機(jī)構(gòu)和疫苗制造商已將這些候選疫苗列為首要研究重點(diǎn)（表1）。領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)工作的是流行病防范創(chuàng)新聯(lián)盟（CEPI）和美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID），它們分別撥款2億美元和4300萬美元，用于研發(fā)集多功能于一體的“泛”冠狀病毒疫苗。?

表一 | 部分開發(fā)中的泛冠狀病毒疫苗

來源：Nature

每個組織的重點(diǎn)各不相同。如CEPI著眼于近期（near-term）產(chǎn)品開發(fā)，主要支持小型生物技術(shù)公司的平臺開發(fā)。NIAID支持學(xué)術(shù)界更基礎(chǔ)的免疫學(xué)發(fā)現(xiàn)工作。但他們共同的總體目標(biāo)促進(jìn)這兩類組織合作。今年3月，CEPI和NIAID宣布成立一個聯(lián)合科學(xué)論壇，供他們資助的研究人員討論進(jìn)展，并共同致力于開發(fā)安全和具有廣泛保護(hù)作用的疫苗。第一次會議定于4月25日舉行。?

正在被考慮中的疫苗設(shè)計和遞送策略是多種多樣的。它們包括基于mRNA和蛋白質(zhì)納米顆粒的技術(shù)。一些候選疫苗只針對可使冠狀病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞的spike蛋白，而其他候選疫苗還針對病毒蛋白質(zhì)組的其他組分。一些研究的目的只是提高抗體應(yīng)答，另一些研究的重點(diǎn)還包括細(xì)胞免疫。部分研究人員對冠狀病毒疫苗充滿信心，然而許多研究人員認(rèn)為這其中還有太多免疫學(xué)未知。幾十年來，針對流感和艾滋病毒的通用疫苗研發(fā)失敗，預(yù)示著前方道路上的荊棘。?

“泛冠狀病毒”一詞被用于描述許多正在進(jìn)行的疫苗開發(fā)工作，但其含義是模糊的。首先，被設(shè)計抵御SARS-CoV-2病毒可能的任何突變形式的改良COVID-19疫苗，也許更適合被稱為泛突變COVID-19疫苗。但是當(dāng)實(shí)驗(yàn)顯示其對SARS-CoV-1有一定程度的交叉保護(hù)時，一些疫苗研發(fā)人員很快就采用了含義更廣的泛冠狀病毒標(biāo)簽。?

在特意設(shè)計的更具包容性（針對多種病毒）的疫苗中，泛冠狀病毒也有著不同的含義。很少有科學(xué)家正在開發(fā)可以抵御所有4種主要冠狀病毒譜系的真正的通用候選疫苗。相反，大多數(shù)的目標(biāo)要么是包括所有SARS樣病毒的亞屬 sarbecoviruses，要么是family tree中較大的分支β冠狀病毒，其也包括導(dǎo)致中東呼吸綜合征（MERS）的病原體和一些導(dǎo)致普通感冒的季節(jié)性冠狀病毒。?

CEPI項(xiàng)目負(fù)責(zé)人 Christopher da Costa 表示，對交叉分支冠狀病毒保護(hù)的模糊定義引發(fā)了許多“痛苦的討論”。該組織最終選定了“廣泛保護(hù)”以描述任何針對多種冠狀病毒的疫苗，以及“變異株靶向”來描述下一代COVID-19疫苗。da Costa說：“我們的愿景是，控制未來變異株靶向疫苗數(shù)量, 而擁有更多的廣泛保護(hù)性疫苗。”?

CEPI迄今已宣布資助8個項(xiàng)目，預(yù)計還會有更多項(xiàng)目。其中3種疫苗針對新出現(xiàn)的SARS-CoV-2，所有這些都是利用新型蛋白質(zhì)亞基技術(shù)遞送包含目標(biāo)變異毒株突變的部分spike蛋白。一種來自 MigVax，與作為粘膜佐劑的細(xì)菌毒素一起口服；另一種來自Affinivax，圍繞抗原-多糖結(jié)合平臺構(gòu)建；第三種來自Saskatchewan大學(xué)疫苗和傳染病組織，使用專有基質(zhì)以結(jié)構(gòu)化的方式呈遞抗原。?

CEPI支持的其他5項(xiàng)工作旨在抵御更廣泛的冠狀病毒威脅。其中，來自BioNet、DIOSynVax 和NEC公司的3種疫苗將依靠計算建模來識別可用于mRNA遞送系統(tǒng)的新型疫苗抗原。另外兩項(xiàng)工作則是開發(fā)多表位、基于納米顆粒的蛋白質(zhì)亞基疫苗，分別來自SK bioscience和印度轉(zhuǎn)化健康科學(xué)技術(shù)研究所（THSTI），其與Panacea Biotec合作。?

“Mosaic”音譯為馬賽克，顧名思義，Mosaic疫苗利用鑲嵌的方式進(jìn)行疫苗設(shè)計，以應(yīng)對高變異度的病毒。?

在CEPI產(chǎn)品組合中的5種廣泛保護(hù)性疫苗中，SK候選疫苗進(jìn)展最快。背靠CEPI 5000萬美元的支持，名為GBP511的疫苗（基于SK實(shí)驗(yàn)性COVID-19疫苗GBP510）正在進(jìn)行III期試驗(yàn)。它以三聚體的形式展示了60份spike蛋白受體結(jié)合域（RBD），以誘導(dǎo)有效的免疫應(yīng)答。?

GBP510只包括來自SARS-CoV-2原始菌株的RBD，但GBP511采用“Mosaic”法呈現(xiàn)更多抗原。它顯示了來自感染人類和蝙蝠的病毒的3或4個RBD（來自sarbecovirus系統(tǒng)發(fā)育的所有3個分支）以生成交叉反應(yīng)性B細(xì)胞，這些細(xì)胞將與不同RBD共享的保守表位結(jié)合。這種多價抗原呈遞應(yīng)該會導(dǎo)致具有廣泛保護(hù)能力的免疫細(xì)胞的選擇性激活和擴(kuò)張。?

SK的學(xué)術(shù)合作者于2021年9月在Cell上發(fā)文，在小鼠和猴子概念驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中展示了RBD納米顆粒疫苗誘導(dǎo)廣泛保護(hù)性sarbecovirus免疫（下圖）。韓國生物技術(shù)公司正準(zhǔn)備在2023年底前啟動第一項(xiàng)人體研究。

來源：Cell?

此外，加州理工大學(xué)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Pamela Bjorkman開發(fā)了一種相似的鑲嵌式RBD納米顆粒結(jié)構(gòu)，相關(guān)研究于2021年1月發(fā)表在Science上。它的核心使用同樣的二十面體納米顆粒，但裝飾有來自8種sarbecoviruses病毒（其中6種感染蝙蝠，一種感染穿山甲，一種來自SARS-CoV-2的β變異株）的RBD。?

在Bjorkman的疫苗中，RBD是隨機(jī)排列的，相同抗原彼此相鄰的概率很低。相比之下，SK的自組裝納米顆粒使用的是3組非隨機(jī)組織的RBD。這一結(jié)構(gòu)差異可能會影響刺激交叉反應(yīng)抗體應(yīng)答的可能性。Bjorkman說：“如果它們是隨機(jī)分布的，就應(yīng)該激活與受體結(jié)合域更保守區(qū)域結(jié)合的B細(xì)胞。”?

Bjorkman的團(tuán)隊于3月份在預(yù)印本平臺bioRxiv發(fā)布的研究支持這一結(jié)論。她正在尋求資金支持，以推動候選產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)。?

馬里蘭州銀泉城Walter Reed軍事研究所正在開發(fā)一種佐劑納米顆粒候選疫苗，該疫苗是通過將一種稱為鐵蛋白的自低聚蛋白質(zhì)與預(yù)融合穩(wěn)定版本的SARS-CoV-2 spike蛋白結(jié)合而制備的。預(yù)計未來幾周將公布有29人參與的I期臨床研究結(jié)果。?

研究人員稱其為泛冠狀病毒疫苗，因?yàn)樵谛∈蠛秃镒友芯恐校撘呙缯T發(fā)了對目標(biāo)SARS COV-2變異毒株和SARS-CoV-1的強(qiáng)大體液和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。在COVID-19疫苗的兩劑初始接種后，該疫苗作為加強(qiáng)針擴(kuò)大了免疫范圍。

去年，杜克大學(xué)的免疫學(xué)家 Barton Haynes及同事在北卡羅萊納大學(xué)病毒學(xué)家Ralph Baric帶領(lǐng)下，描述了一種擴(kuò)大mRNA平臺益處的策略。他們設(shè)計了一種嵌合蛋白的編碼序列，該蛋白可將感染人類和蝙蝠的sarbecoviruses病毒的spike蛋白不同部分（RBD、N端結(jié)構(gòu)域和S2亞基）組裝在一起。這些mRNA序列被包裝在脂質(zhì)納米粒中，最終能在小鼠體內(nèi)引發(fā)了廣泛的保護(hù)作用。Haynes說：“這是一種mosaic法的替代方法，可以獲得廣泛的免疫應(yīng)答。”

原則上，相同的序列可以被編碼在自擴(kuò)增的RNA中，這使更低劑量的給藥方案成為可能，也能獲得更好的免疫應(yīng)答。Haynes的團(tuán)隊正在探索這種既包含抗原序列，也包含RNA復(fù)制自身所需機(jī)制的結(jié)構(gòu)的使用。?

杜克大學(xué)的項(xiàng)目主要傾向于平臺開發(fā)，但NIAID泛冠狀病毒疫苗計劃的其他3個分別在布列根和婦女醫(yī)院、威斯康星大學(xué)麥迪遜分校、洛克菲勒大學(xué)的受益項(xiàng)目則更關(guān)注基礎(chǔ)免疫學(xué)問題。項(xiàng)目負(fù)責(zé)人Jennifer Gordon指出：目前仍存在許多科學(xué)未知。希望通過對冠狀病毒感染的自然免疫應(yīng)答更好地理解，最終能產(chǎn)生更好的疫苗設(shè)計。

去年，布列根和婦女醫(yī)院的免疫學(xué)家Duane Wesemann和同事們鑒定了一種潛在的抗原靶點(diǎn)，即spike蛋白保守莖部S2結(jié)構(gòu)域，產(chǎn)生的抗體與COVID-19死亡率降低，在疾病消退后康復(fù)速度更快，免疫持久性增強(qiáng)有關(guān)（下圖）。這些抗體也增強(qiáng)了β冠狀病毒的識別廣度，但是它們提供的中和作用弱于針對spike蛋白更易變頭部（所有第一代COVID-19疫苗的靶點(diǎn)）的抗體。因此，還需要更多的工作來確定哪種情況最適合用于預(yù)防人畜共患病蔓延的廣泛保護(hù)性疫苗。?

旨在引導(dǎo)針對血凝素的莖部區(qū)域免疫反應(yīng)的研究人員也面臨著類似的挑戰(zhàn)，血凝素是通用流感疫苗的主要保守蛋白靶點(diǎn)。鑒于該領(lǐng)域的諸多挫折，Wesemann希望冠狀病毒研究人員對面前的免疫障礙保持空杯心態(tài)。?

此外，尤其值得關(guān)注的是T細(xì)胞免疫質(zhì)量如何影響保護(hù)效力。許多研究人員預(yù)測，泛冠狀病毒疫苗要想取得成功，必須通過多種T細(xì)胞亞群以及抗體介導(dǎo)的通路提供強(qiáng)大而廣泛的保護(hù)。Advanced Health研究所的總裁兼首席執(zhí)行官Corey Casper說：“要想真正擁有高效疫苗，需要能夠同時誘導(dǎo)中和抗體和T細(xì)胞。”?

Casper正在與 Immunity Bio密切合作，以開發(fā)包含spike蛋白和核衣殼（N）成分的雙抗原疫苗。核衣殼蛋白是一種內(nèi)部RNA結(jié)合蛋白，長期以來一直被視為T細(xì)胞反應(yīng)的重要靶點(diǎn)，可能提供廣泛的保護(hù)。?

Immunity Bio的首個產(chǎn)品是圍繞人腺病毒血清型5（Ad5）平臺構(gòu)建的，目前正在強(qiáng)生公司的spike-only腺病毒載體疫苗的受試者中作為加強(qiáng)針進(jìn)行試驗(yàn)。但除了考慮spike蛋白之外，該公司還制定了“mix-and-match”遞送策略，以改善結(jié)果。該公司發(fā)表在預(yù)印本平臺的一項(xiàng)研究表明，在小鼠實(shí)驗(yàn)中，saRNA-Prime和Ad5增強(qiáng)似乎可以增強(qiáng)體液免疫和細(xì)胞免疫的持久性和廣度。這反應(yīng)了接受第一代COVID-19疫苗異源prime增強(qiáng)免疫方案，將賦予對抗SARS COV-2變異毒株的更廣的效力。?

至此，值得一提的是，今年年初，江蘇省疾病預(yù)防控制中心副主任朱鳳才團(tuán)隊在Nature medicine上發(fā)表的研究顯示，在接種2劑滅活疫苗后，用Ad5腺病毒載體新冠疫苗進(jìn)行序貫加強(qiáng)，安全性良好、抗體水平優(yōu)于同源加強(qiáng)，可有效中和變異株，且序貫接種后顯著激發(fā)人體的細(xì)胞免疫反應(yīng)，對于激活體內(nèi)細(xì)胞的再次應(yīng)答、有效清除被病毒感染的細(xì)胞發(fā)揮重要作用。?

其他正在超越spike-only設(shè)計的公司還包括 TechImmune、ConserV Bioscience和Gritstonebio。這些公司面臨的挑戰(zhàn)正如Ragon研究所的免疫學(xué)家Gaurav Gaiha所認(rèn)為的那樣，即找到突變受限的T細(xì)胞表位，以實(shí)現(xiàn)冠狀病毒的“跨越識別”和高免疫原性。??

如果沒有一輪輪新疫情的威脅，也沒有Operation Warp Speed不惜一切代價的預(yù)算，泛冠狀病毒疫苗的開發(fā)不可能以2020年疫苗競賽的驚險速度前進(jìn)。但是，過去兩年的科學(xué)技術(shù)進(jìn)步推動了這一領(lǐng)域的發(fā)展。研究人員相信，找到一種對冠狀病毒具有廣泛保護(hù)作用的疫苗將不會像對艾滋病毒或流感那樣困難。?