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這幾類常見的心血管病會遺傳，基因檢測和家系篩查怎么做

日期:2022-05-19

多數單基因遺傳性心血管疾病患病率不高，但并非全部如此，如肥厚型心肌病（Hypertrophic cardiomyopathy，HCM）的患病率約為1/500。加之我國人口基數大，而此類疾病又呈現家族聚集性，因此單基因遺傳性心血管疾病患者總數龐大，且涉及對患者整個家族的影響，不容小覷。

基因診斷不僅有助于患者及其親屬的早期診斷和鑒別診斷，還對預后、危險分層、治療策略制定、遺傳篩查以及選擇性生育等有重要的指導作用。本文帶大家一起了解常見單基因遺傳性心血管疾病的類型及常見心肌病的基因檢測要點。

常見的單基因遺傳性心血管疾病

常見心肌病的基因檢測要點

（一）擴張型心肌病（Dilated cardiomyopathy，DCM）

1. 遺傳特性

30%~50%的DCM患者有基因突變和家族遺傳背景；80%~90%為常染色體顯性遺傳，少數為常染色體隱性遺傳或X-連鎖隱性遺傳。目前特發性DCM約有60個致病基因，主要包括細胞骨架蛋白、肌絲蛋白、核外膜蛋白及離子通道蛋白。

2. 指南推薦：2019年《單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南》

伴有典型心臟傳導疾病（如一度、二度或三度傳導阻滯）和/或具有過早猝死家族史的DCM患者，行LMNA和SCN5A基因檢測。
特定突變檢測推薦用于家族成員及其他相關親屬。
基因檢測可能有益于家族性DCM患者明確診斷，識別心律失常和綜合表型高風險成員，開展家族成員篩查，幫助制訂家族性管理方案。
指南將DCM相關的14個致病基因納入臨床篩查范疇，如表1所示。

表1 擴張型心肌病相關遺傳基因

（二）HCM

1. 遺傳特性

HCM是青年猝死的常見原因，心源性猝死可能為臨床首發癥狀。HCM的整體成年人群患病率約為0.2%；50%先證者有家族史，遺傳方式為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳和X連鎖隱性遺傳。

目前推測HCM至少存在30個基因1500種突變，以編碼肌小節蛋白基因突變最為常見，其中β肌球蛋白重鏈基因（MYH7）、肌球蛋白結合蛋白（MYBPC3）和肌鈣蛋白T（TNNT2）是三種最常見的HCM易感基因，其突變率分別達40%、40%和5%。

MYH7基因突變大多具有相對惡性表型，外顯率較高，癥狀較明顯，發病年齡較輕（＜40歲），且預后較差；MYBPC3基因突變則表現為良性病程進展，無嚴重臨床癥狀，且首次發作年齡大部分在40~50歲；TNNT2基因突變有較高的猝死率。

不同基因突變所致HCM的嚴重程度及預后明顯不同；相同致病基因不同突變位點的HCM患者，其臨床表型也存在明顯差異；相同致病基因及突變位點的HCM患者，其臨床表型仍可有顯著差異。

2. 指南推薦

（1）《2020 AHA/ACC肥厚型心肌病診治指南》

建議所有HCM患者進行基因檢測和遺傳咨詢，這是管理HCM的基石之一。
基因檢測可幫助明確遺傳病因并進行家系管理，指南推薦含有8個肌節基因（MYBPC3、MYH7、TNNI3、TNNT2、TPM1、MYL2、MYL3和ACTC1基因）的檢測組合作為首選。若不能發現致病變異，可考慮全外顯子測序。
對于檢出臨床意義未明的基因突變患者，應對其家庭成員進行基因檢測，可幫助重新分類突變等級。對于已經報告的變異，應每2~3年重新進行其致病性評估。

HCM基因檢測流程

（2）2019年《單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南》

有30多個基因與HCM相關，10位點是明確致病基因，分別編碼粗細肌絲和Z盤結構蛋白。攜帶≥2個肌小節致病基因突變，增加患者心血管死亡風險。
指南將HCM相關的致病基因納入臨床篩查范疇，如表2所示。

表2 肥厚型心肌病相關遺傳基因

3. HCM基因篩查的獲益和局限性

獲益：對臨床診斷不確定者，可有助于明確診斷；發現家族中HCM高風險成員；為明確HCM潛在發病機制提供思路。
局限性：檢測結果不確定性；未能檢測所有致病突變，并非所有臨床診斷HCM的個體均攜帶已知的變異；檢測結果不能直接指導治療；檢測結果不能用于預測發病年齡或臨床預后。

4.兒童篩查HCM的建議

重視家族成員中兒童的基因檢測、遺傳咨詢、教育和心理學評估，包括體格檢查、超聲心動圖和心電圖等，具體評估策略因年齡變化。＜12歲的家庭成員，當同時存在以下情況時應進行心血管評估：早發左心室肥厚或HCM相關猝死家族史、劇烈運動的競技運動員；12~18歲的家庭成員，每12~18個月評估一次；18歲以上的家庭成員，每5年評估1次，或者根據癥狀變化制訂相應的評估策略。

（三）致心律失常性右室心肌病（ARVC）

1. 遺傳特性

目前報道ARVC存在400個基因1400種突變，以編碼橋粒蛋白基因發生突變最為常見，其中橋粒斑蛋白（DSP）、橋粒斑菲素蛋白2（PKP2）、橋粒芯蛋白2（DSG2）、橋粒膠蛋白2（DSC2）和連接橋粒斑珠蛋白（JUP）是常見的易感基因。

2. 指南推薦：2019年《單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南》

檢出致病基因突變是ARVC的主要診斷標準之一，患者發現致病基因突變，結合臨床表型，可以幫助確診和鑒別診斷，先證者未檢出致病基因突變，不能完全排除遺傳致病。

攜帶基因突變患者比未攜帶者預后差；攜帶≥2個基因突變患者易發生室速/室顫，且左室功能障礙、心力衰竭和心臟移植比例較高。

攜帶TMEM 43基因p.S358L突變的成年男性和30歲以上女性，植入埋藏型心律轉復除顫器（ICD）作為一級預防，可提高生存率。

指南建議將一些ARVC致病基因納入臨床篩查范疇，如表3所示。

表3 致心律失常性右室心肌病相關遺傳基因

（四）代謝性心肌病

代謝性心肌病，如糖原代謝疾病、脂肪酸氧化代謝疾病、溶酶體疾病以及線粒體疾病，被認為是最常見的四大類，另外還包括氨基酸代謝疾病、過氧化物代謝疾病等其他類型。

小結

相比其他的遺傳疾病，單基因遺傳性心血管病的致病基因更加明確，基因診斷可以作為臨床診斷的有力輔助，查明致病基因。致病基因不同，預防形式和治療手段都有很大區別。盡早診斷，盡早治療可以非常有效地控制疾病進展或并發癥，并更好地改善癥狀，大幅減少發病率和死亡率。

參考文獻：

[1] 中華醫學會心血管病學分會精準心血管病學學組, 中國醫療保健國際交流促進會精準心血管病分會, 中華心血管病雜志編輯委員會. 單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南[J]. 中華心血管病雜志, 2019,47(3):175-796.

[2] 吳桂鑫, 鄒玉寶, 康連鳴, 等. 《2020年AHA/ACC肥厚型心肌病診斷及治療指南》解讀[J]. 中國分子心臟病學雜志, 2020,20(6):3594-3597.

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