醫療器械臨床試驗期間安全性信息，包括但不限于臨床試驗過程中所有的不良事件、嚴重不良事件和器械缺陷，以及臨床試驗中風險超過可能受益、可能影響受試者安全、可能影響醫療器械臨床試驗實施、可能改變倫理委員會同意意見的相關問題或事件。加強對臨床試驗期間安全性信息的處置與報告，有利于強化醫療器械全生命周期監管法規制度研究，提升醫療器械監管科學水平，完善醫療器械臨床試驗監管制度。

加強臨床試驗期間安全性信息處置與報告工作，需要充分了解國內外相關規定，并結合我國醫療器械臨床試驗實際，明確申辦方、臨床試驗機構和監管部門等各方職責，規范監管流程，進一步完善醫療器械監管法規制度，強化醫療器械臨床試驗監管。

各個國家和地區均高度重視醫療器械臨床試驗期間各類安全性信息的收集與整理。

全球協調工作組（GHTF）于2012年發布《關于上市前臨床研究期間的不良事件報告文件》，對醫療器械臨床試驗中的不良事件報告責任人、對象、報告時間、內容及流程等提出了指導性意見。根據該文件，申辦者必須報告所有影響患者、使用者或第三方的嚴重不良事件，以及可能已經導致嚴重不良事件的器械缺陷。對嚴重威脅健康的不良事件，要在48小時內上報；對不是試驗過程造成的但可能由于器械缺陷導致嚴重不良事件的，要在30日內上報；對由于器械缺陷導致死亡等嚴重情況的嚴重不良事件，或由于器械缺陷導致的非預期嚴重不良事件，要在10日內上報；對由于器械缺陷導致的預期的非導致死亡等嚴重情況的嚴重不良事件，要在30日內上報。

美國食品藥品管理局（FDA）規定，研究者應完整、準確、及時向申辦者及倫理委員會報告由器械缺陷引起的非預期嚴重不良事件，報告時間不得超過首次知悉后的10個工作日。申辦者對未預期的器械嚴重不良事件進行評估，并在首次收到嚴重不良事件通知后10個工作日內將評估結果報告FDA、所有倫理委員會和研究者。事后，申辦者還應按照要求提交有關嚴重不良事件的補充報告。

歐洲藥品管理局規定，研究者應記錄所有不良事件（除非試驗方案另有規定），并在3日內向申辦者報告由于器械缺陷導致的嚴重不良事件。申辦者需要保存研究者報告的所有不良事件的詳細記錄，并通過電子系統，使用統一電子表格，在2日內向正在進行臨床研究的歐盟各成員國報告。報告內容包括臨床試驗計劃中確定的對評估該臨床研究結果至關重要的任何不良事件、嚴重不良事件，以及若無適當處理、干預或情況不佳時，任何可能導致嚴重不良事件的器械缺陷。報告期限應考慮事件的嚴重程度。如果有必要，申辦者可以先提交一份不完整的初始報告，然后提交一份完整的報告。


我國《醫療器械注冊與備案管理辦法》第四十二條規定，對于醫療器械臨床試驗期間出現的臨床試驗醫療器械相關嚴重不良事件，或者其他嚴重安全性風險信息，臨床試驗申辦者應當按照相關要求，分別向所在地和臨床試驗機構所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門報告，并采取風險控制措施；第四十三條規定，醫療器械臨床試驗中出現大范圍臨床試驗醫療器械相關嚴重不良事件，或者其他重大安全性問題時，申辦者應當暫停或終止醫療器械臨床試驗，分別向所在地和臨床試驗機構所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門報告。

新修訂《醫療器械臨床試驗質量管理規范》（以下簡稱《規范》）將醫療器械臨床試驗的不良事件定義為“在醫療器械臨床試驗過程中出現的不良醫學事件，無論是否與試驗醫療器械相關”；將嚴重不良事件定義為“醫療器械臨床試驗過程中發生的導致死亡或者健康狀況嚴重惡化，包括致命的疾病或者傷害、身體結構或者身體功能的永久性缺陷、需要住院治療或者延長住院時間、需要采取醫療措施以避免對身體結構或者身體功能造成永久性缺陷；導致胎兒窘迫、胎兒死亡或者先天性異常、先天缺損等事件”。

同時，《規范》還規定了倫理委員會、臨床試驗機構、研究者等臨床試驗各相關方對試驗期間安全性信息的處置方法與報告時限。

在過去的實踐中，倫理委員會成員、研究者、臨床試驗機構管理人員、申辦者均反映，臨床試驗期間的安全性信息報告存在以下主要問題：一是嚴重不良事件發生及處理詳細情況填寫不完整、不準確，采集的數據難溯源；二是不能準確判斷安全性信息與試驗醫療器械的關聯性，不能準確判斷是否預期；三是跟蹤隨訪不及時，不能及時上報隨訪/總結報告；四是非研究者提供的安全性信息（如申辦方從其他來源獲知的器械缺陷等）難以收集；五是缺少報告填寫模板及說明。各方認為對臨床試驗期間安全性信息的處置存在相關制度建設不完善、標準操作程序（SOP）不健全情況，同時認為上報流程煩瑣或不便。

本次《規范》修訂在前期調研過程中，相關方反饋了以下情況：申辦者希望加強對臨床試驗期間安全性事件的報告和處理，完善流程和系統，制定報告和處理的具體要求，編撰通用上報模板，同時希望加強醫療器械臨床試驗期間安全性信息報告和處置專題培訓；研究者希望簡化報告流程；臨床試驗機構管理人員建議制定詳細的電子化上報流程及辦法程序；倫理委員會成員希望對嚴重不良事件分級處理審查；監管人員希望對于收到報告的處置有明確規定。

針對以上問題和情況，《規范》除對安全性信息報告流程進行了優化調整外，還配套發布了《嚴重不良事件報告表范本》，并編制了詳細的填寫說明，對與試驗器械相關性判斷、嚴重不良事件描述信息等提供了參考依據，進一步統一安全性信息報告格式，明確了具體報告內容。


對醫療器械臨床試驗期間的安全性信息處置與報告，應明確各相關方職責，按照報告-評估-審查-監管四個流程來加強對臨床試驗安全性信息的監管。

第一，要規范研究者及申辦者報告的評估流程和要求。研究者及申辦者是安全性信息的報告主體，《規范》規定，研究者應當及時報告醫療器械臨床試驗中的安全性信息，申辦者應當負責醫療器械試驗期間安全性信息的評估和報告，并明確相關內容與流程。

主要研究者是臨床試驗中研究團隊的負責人，應對臨床試驗中出現的所有安全性信息的處理與報告負責。主要研究者應培訓并督促研究者重視臨床試驗期間的安全性信息報告工作。一方面，研究者要及時收集安全性信息，避免漏報或報告滯后；要明確自身職責，完整記錄重要信息，按程序上報，并開展隨訪。另一方面，臨床試驗機構應完善醫療器械臨床試驗中的安全性信息報告制度，根據法規對上報內容和時限要求建立SOP，并加強對研究者在臨床試驗中安全性信息報告的培訓。

申辦者應當建立安全性信息相關SOP，將其作為臨床試驗質量管理體系的重要組成部分。同時，建議申辦者制定臨床試驗方案時說明器械可能引發的不良事件和嚴重不良事件，并關注國內外已有的相關報道，加強對研究者的培訓。申辦者對臨床試驗負主體責任，應當建立覆蓋醫療器械臨床試驗全過程的質量管理體系，質量管理措施應當與臨床試驗的風險相適應；對嚴重不良事件類型、與試驗器械關聯性及是否預期、整個嚴重不良事件發生及處置情況應進行相應調查、分析及評估，其中關聯性判斷尤為重要，且應在規定時限內上報與臨床試驗醫療器械相關嚴重不良事件。

第二，要提升倫理委員會的審查能力。倫理委員會委員應根據倫理審查相關SOP，審查獲知的嚴重不良事件，明確審查方式、內容、時限。各臨床試驗實施單位應加強倫理委員會建設，提高其審查能力，加強倫理知識和相關法規的培訓。倫理委員會可針對不同類型嚴重程度的安全性信息，采取分類分級審查方式，以提高審查工作效率，保證受試者安全，降低研究風險。

第三，要明確藥監部門的監管職責。各級監管部門需完善監管職責，及時發現醫療器械安全系統性風險并及時消除安全隱患。同時，監管部門應明確臨床試驗期間安全性信息報告的上報途徑，根據《醫療器械監督管理條例》以及《醫療器械注冊與備案管理辦法》《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》《規范》等相關要求，對臨床試驗機構和臨床試驗項目進行監督檢查，并在檢查中關注安全性信息相關內容。

此外，開展安全性信息報告和處理專題培訓、建立電子化上報系統及流程、制定監管部門安全性信息報告處理程序，也有助于加強醫療器械臨床試驗期間安全性信息報告和處理，更好保證受試者安全。

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安全性信息處置與報告的責任和時限

新修訂《醫療器械臨床試驗質量管理規范》（以下簡稱《規范》）規定了倫理委員會、臨床試驗機構、研究者、申辦者對臨床試驗期間安全性信息處置與報告的責任和時限。

●對于倫理委員會，《規范》第十五條規定，倫理委員會需要審查研究者報告的本臨床試驗機構發生的嚴重不良事件等安全性信息，審查申辦者報告的試驗醫療器械相關嚴重不良事件等安全性信息。

●對于臨床試驗機構，《規范》第二十條要求，醫療器械臨床試驗機構應當建立質量管理制度，涵蓋醫療器械臨床試驗實施的全過程，包括培訓和考核、臨床試驗的實施、醫療器械的管理、生物樣本的管理、不良事件和器械缺陷的處理，以及安全性信息的報告、記錄、質量控制等制度，確保主要研究者履行其臨床試驗相關職責，保證受試者得到妥善的醫療處理，確保試驗所產生數據的真實性。

●對于研究者，《規范》第三十二條規定，醫療器械臨床試驗中發生嚴重不良事件時，研究者應當立即對受試者采取適當的治療措施；同時，研究者應當在獲知嚴重不良事件后24小時內，向申辦者、醫療器械臨床試驗機構管理部門、倫理委員會報告；并按照臨床試驗方案的規定隨訪嚴重不良事件，提交嚴重不良事件隨訪報告。

《規范》第三十三條規定，主要研究者應當對收到的安全性信息及時處理。收到申辦者提供的試驗醫療器械相關嚴重不良事件和其他安全性信息時，應當及時簽收閱讀，并考慮受試者的治療是否進行相應調整，必要時盡早與受試者溝通；收到申辦者或者倫理委員會需要暫停或者終止醫療器械臨床試驗的通知時，應當及時通知受試者，并保證受試者得到適當治療和隨訪。

此外，《規范》第三十四條還要求，主要研究者應當按時向倫理委員會報告醫療器械臨床試驗的進展，及時報告影響受試者權益和安全的事件或者對臨床試驗方案的偏離。

●對于申辦者，《規范》第四十四條明確，申辦者應當負責醫療器械試驗期間安全性信息的評估和報告。申辦者應當在獲知死亡或者危及生命的臨床試驗醫療器械相關嚴重不良事件后7日內、獲知非死亡或者非危及生命的試驗醫療器械相關嚴重不良事件和其他嚴重安全性風險信息后15日內，向參與臨床試驗的其他醫療器械臨床試驗機構、倫理委員會以及主要研究者報告，向申辦者所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門報告，向醫療器械臨床試驗機構所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門和衛生健康管理部門報告，并采取風險控制措施；出現可能影響受試者安全、可能影響醫療器械臨床試驗實施、可能改變倫理委員會同意意見的信息時，應當及時組織對臨床試驗方案、知情同意書和其他提供給受試者的信息，以及其他相關文件進行修改，并提交倫理委員會審查；出現大范圍臨床試驗醫療器械相關嚴重不良事件，或者其他重大安全性問題時，申辦者應當暫停或者終止醫療器械臨床試驗，并向所有醫療器械臨床試驗機構管理部門、倫理委員會以及主要研究者報告，向申辦者所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門報告，向所有醫療器械臨床試驗機構所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門和衛生健康管理部門報告。

（供稿 / 四川省藥監局）