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全球首款RET抑制劑終于落地中國,禮來原研信達引進

日期:2022-10-20
1985年,RET基因被發現,直到2011年才開始陸續有針對RET基因的報道與研究。RET融合和突變發生在多種腫瘤類型中,包括肺癌、甲狀腺癌以及其他一些腫瘤類型中,是一個擁有“不限癌種”潛力的靶點。但由于RET融合突變率較低,入局者并不多。

塞普替尼作為全球首款高選擇性RET抑制劑于2020年5月在美國獲批上市,標志著這一靶點靶向藥物研究取得了重大突破。如今,這款承載著RET融合突變患者殷切期盼的藥物,終于也來到中國了。

01、落地中國,數據亮眼

10月9日,國家藥監局已經正式批準高選擇性RET抑制劑塞普替尼(40mg&80mg膠囊)的上市申請,用于治療轉染重排(RET)基因融合陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者、需要系統性治療的晚期或轉移性RET突變型甲狀腺髓樣癌成人和12歲及以上兒童患者、以及需要系統性治療且放射性碘難治的晚期或轉移性RET融合陽性甲狀腺癌成人和12歲及以上兒童患者。

據悉,塞普替尼由禮來制藥研發,2022年3月,信達生物從禮來獲得塞普替尼在中國的獨家商業化權利,全權負責塞普替尼的定價、進口、營銷、分銷和銷售推廣。

▲來源:國家藥監局

塞普替尼是一種強效、高選擇性、口服RET酪氨酸激酶抑制劑,于2020年5月獲得美國FDA批準,成為全球首個獲批的高選擇性RET抑制劑;2021年11月,國家藥監局受理了塞普替尼的上市申請,該申請被納入優先審評審批程序,加速了塞普替尼的獲批進程。

此次塞普替尼在中國獲批是基于全球臨床研究LIBRETTO-001的數據和LIBRETTO-321研究中國人群數據。

LIBRETTO-001研究是一項評估塞普替尼治療RET驅動型癌癥患者的最大規模的全球I/II期臨床試驗。研究終點主要的療效考量是確認的客觀緩解率(ORR)和中位緩解持續時間(DoR)。

研究結果顯示,對于RET融合陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者、RET突變型的晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌患者、RET融合陽性的晚期或轉移性甲狀腺癌患者,塞普替尼顯示出有效且持久的抗腫瘤活性及良好的安全性數據。

非小細胞肺癌患者中,IRC(獨立評審委員會)評估的ORR為84.1%,中位DoR為20.2個月,中位PFS(無進展生存期)為22個月;在247例經治患者中,ORR為61.1%,中位DoR為28.6個月,中位PFS為24.9個月。

在未接受過卡博替尼/凡德他尼治療的142例RET突變的晚期甲狀腺髓樣癌患者中,IRC評估的ORR為81%,隨訪2年左右,中位DoR和中位PFS均未達到;在既往接受過卡博替尼/凡德他尼治療的151例RET突變的晚期甲狀腺髓樣癌患者中,ORR為73.5%,中位DoR未達到,中位PFS為34個月。

在12例初治RET融合陽性的晚期甲狀腺癌患者中,IRC評估的ORR為92%,中位DoR未達到,1年PFS率為100%;22例既往接受過系統性治療的RET融合陽性的晚期甲狀腺癌患者,ORR為77%,中位DoR為18個月,1年PFS率為69%。
▲來源://www.sohu.com/a/591374601_121124374
LIBRETTO-321研究,是一項旨在評估塞普替尼用于中國RET變異晚期實體瘤患者療效與安全性的開放標簽、多中心、II期臨床試驗,共入組77例RET基因變異晚期實體瘤中國患者,包括47例RET融合陽性晚期非小細胞肺癌患者,29例RET突變晚期甲狀腺髓樣癌患者和1例RET融合陽性晚期甲狀腺癌患者。

研究結果顯示,中國數據與LIBRETTO-001全球數據具有高度一致性,驗證了塞普替尼在中國人群中良好的療效與安全性。

在26例納入主要分析集的非小細胞肺癌患者中,IRC評估的ORR為69.2%,初治患者(8例)ORR為87.5%,經治患者(18例)ORR為61.1%;94.4%的患者在中位隨訪9.7個月時仍持續緩解。

在26例甲狀腺髓樣癌患者中,IRC評估的ORR為57.7%,初治患者(17例)ORR為58.8%;經治患者(9例)ORR為55.6%;93.3%的患者在中位隨訪8.7個月后持續緩解。

對于入組的1例RET融合陽性的晚期甲狀腺癌初治患者已接受23.4周的治療,并在第8周達到了確認的部分緩解(PR),IRC確定最大腫瘤負荷縮小43%,并且緩解仍在持續。
▲來源://www.sohu.com/a/591374601_121124374
塞普替尼作為全球首款獲批的RET抑制劑,本次在中國獲批標志著國內精準醫療的又一里程碑達成,將為國內RET變異癌癥患者群體帶來國際品質的新治療選擇。RET雖然是罕見靶點,但是目前正在被越來越多的藥企重視,特別是中國的Biotech,參與的熱情不斷高漲。

02、“不限癌種”的潛力

RET屬于原癌基因,它編碼的RET蛋白是一種跨膜蛋白,該蛋白質屬于受體酪氨酸激酶家族。酪氨酸激酶家族是涉及幾乎所有癌癥類型的信號分子家族,同時也是癌癥靶向治療藥物研發的基礎。酪氨酸激酶家族成員的基因突變是許多不同種類癌癥發生發展的主要驅動因素。

當RET基因發生突變并被激活時,可能會編碼出異常的蛋白質,而異常的RET基因會傳遞異常信號,并造成在細胞生長、生存、侵襲、轉移等多方面的影響。持續的異常信號傳遞可能造成細胞的過度增殖,因此導致腫瘤的發生和發展。
▲來源:Clinical Cancer Research
RET基因位于染色體10q 11.2上,編碼由1100個氨基酸組成的酪氨酸激酶受體,即RET蛋白,其信號的活化可通過下游STAT/PLCγ通路,促進細胞的存活、遷移和生長。

RET相關腫瘤發病機制主要有RET基因改變和野生型RET基因的表達異常,其中RET基因改變形式有兩種:RET融合及RET突變。2019年ASCO報道了來自56970個多癌種患者的RET改變圖譜,結果顯示在RET基因改變中RET突變的發生率遠高于RET融合,其中RET突變主要包括錯義突變(82.5%),而RET融合改變只占RET基因改變的6.4%。

盡管RET突變的發生概率遠高于RET融合,但絕大多數RET突變并不產生臨床意義;而RET融合改變卻與多種癌癥的發生發展相關,最常見的腫瘤譜非小細胞肺癌2%,甲狀腺癌10%-20%,胰腺癌<1%,唾液腺癌<1%,結直腸癌<1%,卵巢癌<1%等。
▲來源://www.163.com/dy/article/HJ7I0B840534Q32Z.html
目前已上市的RET抑制劑以多靶點抑制劑為主,包括侖伐替尼、凡德他尼、卡博替尼、安羅替尼、索拉非尼、舒尼替尼和阿來替尼。這些非特異性多靶點抑制劑整體對于RET基因融合突變的靶向特異性并不強,有效性相對較差,且副作用和非靶向毒性增加。

2015年的一項統計顯示,使用其它多靶點抑制劑,包括卡博替尼、凡德他尼、舒尼替尼、樂伐替尼和尼達尼布等藥物進行治療,緩解率僅約30%,中位無進展生存期2.3個月,中位總生存期6.8個月。

而高選擇性RET抑制劑的療效,從緩解率和緩解時間兩個方面突破性地超越了舊有的治療方案。


03、并不擁擠的賽道

全球范圍內,除了上述的塞普替尼之外,高選擇性RET抑制劑還有來自Blueprint Medicines的普拉替尼,在中國由基石藥業獨家開發和商業化。

普拉替尼于2021年3月在中國獲批用于既往接受過含鉑化療的RET融合陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌,是首款在中國獲批上市的高選擇性RET抑制劑。2022年3月,普拉替尼的擴展適應癥再獲批準,包括需要系統性治療的晚期或轉移性轉染重排RET突變型甲狀腺髓樣癌成人和12歲及以上兒童患者的治療,以及需要系統性治療且放射性碘難治的晚期或轉移性RET融合陽性甲狀腺癌成人和12歲及以上兒童患者的治療。

在普拉替尼I/II期全球注冊臨床ARROW研究中,亞裔人群占了很大比重,達到33%;整體客觀緩解率(ORR)達到65%,其中既往已經接受過鉑類化療的患者ORR是61%,而初治患者的ORR高達73%,這和以往針對其它靶點的靶向藥物療效幾乎相當。普拉替尼不良反應發生率比較低,大多是1-2級而且可控。普拉替尼的另外一個特點是顱內抗腫瘤活性高,因此對伴有腦轉移的患者療效非常好。
▲普拉替尼相關臨床數據,
來源://new.qq.com/rain/a/20211217A018IS00
這兩款率先登陸中國的高選擇性RET抑制劑幾乎做到了與美國同步上市,這體現了我國藥品審評方面取得了很大的進步。

那么,中國的Biotech對高選擇性RET抑制劑布局如何?

據統計,目前在中國進入臨床階段的國產高選擇性RET抑制劑共有8款,其中臨床II期3款,臨床I期5款,尚無進入臨床III期的國產項目。

A400由科倫博泰研發,該項目于2021年3月向中國國家藥監局提交了臨床試驗申請,并已布局多項國際專利,臨床前研究表明A400具有良好的體內外激酶抑制活性和選擇性;在動物血/腦暴露量等方面具有優勢;對臨床已有報道的多種臨床耐藥突變有效。該項目已于2021年3月License-out給了英國Ellipses Pharma;目前正在中國進行I/II期臨床研發。

BYS10由白云山研發,在國內的臨床試驗已經進入II期;在美國用于治療RET融合或突變的晚期實體瘤的臨床試驗已于2022年5月獲批。

SY-5007由首藥控股研發,具有足夠的毒性/有效性窗口,對RET蛋白及其突變體均有良好抑制效果,臨床前試驗在動物體內具有良好的抗腫瘤活性,目前正在中國進行I期臨床試驗為單臂、開放、劑量爬坡和擴展的I期臨床研究。

此外,國內布局高選擇性RET抑制劑的藥企還包括海正藥業、志健瑞金、潤石醫藥等。
▲制圖:美柏醫健


04、結語

這一兩年來,隨著PD-1“內卷”帶來的啟示,一眾Biotech開始將目光聚焦在那些差異化的項目上,一些罕見病、罕見靶點得以被重視,這是喜聞樂見的事情,也是監管層引導和規范的結果,雖然這些項目在國內大多處于早期階段,但在中國日漸完備的醫藥生產研發體系的加持下,這些項目的進展速度都很快。相信不久的將來,我們將很快看到國產RET抑制劑的成功。

【參考資料】

1、信達生物公告、各大上市公司公告、官網等
2、《聚焦藥靶:靶向RET抑制劑突飛猛進,“小眾”突變走入大眾視野》,凱萊英,2021-8-11
3、《又一款“不限癌種”藥物獲批上市,可治療14類癌癥》,CANCER百科,2022-10-9
4、《基石藥業:RET抑制劑普吉華擴展適應癥獲批!用于治療甲狀腺》,藥融云,2022-3-15

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