世界衛生組織（WHO）將骨關節炎稱為“不死的癌癥”，還將骨關節炎與心血管疾病和癌癥并列為威脅人類健康的“三大殺手”。骨關節炎是由多種因素引起，以關節疼痛為主要癥狀的退行性疾病，是老年人致殘的首要原因。

由于關節軟骨沒有血管、淋巴管和神經，損傷后自愈能力差。對于骨關節炎來說，現有藥物只能在一定程度上緩解疼痛、延緩病情進展。骨關節炎的一個重要成因是軟骨的再生能力差。近年來，隨著自體軟骨細胞移植、干細胞組織工程技術的發展，關節軟骨疾病也逐步進入細胞治療時代。

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01 骨關節炎的細胞治療

骨關節炎的常規治療包括物理措施、藥物治療、以及移植自體軟骨細胞等，然而都不能完全阻止關節軟骨的漸進性破壞。隨著再生醫學技術的發展，干細胞憑借其多向分化、免疫調節、抗炎等特性在膝骨關節炎治療中發揮重要作用。干細胞的自我更新增殖能力及分化潛能，可以促進生成軟骨，能在體內微環境作用下主動遷移至受損部位進行修復重建，并且可分泌多種生物活性分子，具有免疫調節和抗炎作用，治療患者的軟骨缺陷，提升療效的同時也降低了患者治療過程中的痛苦和術后副作用。

間充質干細胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）是一類來源于人體中胚層、存在于多種組織（骨髓、臍帶、胎盤、脂肪組織等）、具有多向分化和自我更新潛能的非造血類干細胞，具有特殊的免疫調控特性，能夠多方面同時進行作用，對某些免疫性疾病如多發性硬化癥進行調控治療。

一項隨機對照研究比較了MSCs及自體軟骨細胞移植治療膝關節軟骨缺損的效果，結果顯示在隨訪期間，MSCs組的功能改善明顯好于軟骨細胞組；此外，MSCs組患者疼痛、癥狀、日常生活和運動娛樂能力及骨關節炎結局評分（KOOS）均明顯好于軟骨細胞組。

（來源：Matrix-induced autologous mesenchymal stem cell implantation versus matrix-induced autologous chondrocyte implantation in the treatment of chondral defects of the knee: a 2-year randomized study）

由于間充質干細胞具有再生修復實質組織器官和免疫調節的生物學特性，因此，利用間充質干細胞進行骨折愈合、關節修復、軟骨愈合及創傷后炎癥反應，成為具有前景的關節軟骨再生手段。

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02 技術發展概況

1987年，世界上第一例自體軟骨細胞移植（ACI）手術完成。

1995 年，軟骨開始作為干細胞來源并成為主流，但占比從45%（2006-2012）逐漸下降到10-15%（2013-2018）。

2004年，Wakitani 等人首次報道自體間充質干細胞治療軟骨缺損。

2006年，骨髓間充質干細胞第一次被用于軟骨修復，相關研究在 2009 年后更加活躍。

2008年，脂肪間充質干細胞開始被使用，在2012年后變得普遍，2015年以來有趨勢替代軟骨和骨髓。

2009年，臍帶/臍血間充質干細胞開始被用于軟骨修復。

2020年，Dalby 等人發表文章，總結了 31 種細胞治療產品，其中 21 種與骨關節疾病有關。

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03 市場規模

世界衛生組織的數據顯示，全球骨關節炎患病人數已超過5億，且隨著年齡的增長，患病率也呈逐漸上升的趨勢，65歲以上人群中患病率高達20%。2017年國內數據顯示，我國骨關節炎的總患病率為15%，其中，40歲以上的人群占10%-17%，60歲以上的人群為50%，75歲以上的人群則高達80%。

據環洋市場咨詢調查的數據顯示，2020年全球骨關節炎干細胞治療收入大約為0.19億美元，預計2026年達到0.45億美元，2021至2026期間，年復合增長率為24.0%。

根據Polaris Market research發布的研究報告，2021年全球間充質干細胞市場估值為24.9億美元，預計在預測期內將以12.9%的復合年增長率增長，到2030年，全球間充質干細胞市場規模預計將達到72.5億美元。

（來源：Polaris Market research）

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目前，有8款治療骨關節炎的干細胞新藥獲得國家藥品監督管理局（NMPA）臨床試驗默示許可。它們分別是：1款iPSC來源的間充質干細胞，1款胚胎干細胞來源的間充質干細胞，其余6款均是臍帶或脂肪來源的天然間充質干細胞，適應癥為膝骨關節炎，展示了干細胞在骨關節炎領域的廣闊臨床應用前景。

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04 全球主要玩家及產品

（一）Vericel

（來源：Vericel官網）

Vericel Corporation是一家再生醫學公司，專注于開發細胞療法，用于修復病變組織。該公司的細胞制造技術可以使成年人骨髓里細胞直接傳送至受損傷的組織。

1997年，Vericel公司的Carticel獲批用于臨床，這也是美國FDA批準的第一款細胞療法，主要上市區域為美國和歐盟，是一種用于關節軟骨修復的自體軟骨細胞。其治療過程包括：外科醫生摘取患者健康軟骨組織，實驗室分離軟骨細胞并培養擴增后包裝，再次手術輸注到受損軟骨部位，并以骨膜封閉。

2016 年，Vericel 公司推出了新產品MACI。MACI是一種在豬膠原蛋白膜上培養的軟骨組織工程產品，它為外科醫生提供了一種修復軟骨損傷的新工具。此后MACI逐漸取代了Carticel的市場地位，作為一種自體軟骨修復性治療技術。

2018 年，發表在《The American Journal of Sports Medicine》上的 5年研究數據顯示，對于大于3cm2的病變，MACI通常比微骨折手術有效。

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（二）TiGenix

（來源：TiGenix官網）

TiGenix是2000年由魯汶大學和根特大學共同成立的細胞治療公司，創始人為Frank P. Luyten教授和Gil Beyen教授，公司于2016年IPO登錄納斯達克。該公司擁有治療自身免疫性疾病和炎性疾病的同種異體脂肪間充質干細胞和心臟的CSC產品，總部位于比利時魯汶。

2009年，歐洲藥品管理局（EMA）正式批準TiGenix公司研發的ChondroCelect用于膝蓋軟骨修復，標志著ACI技術的成熟。由于ChondroCelect屬于第1代ACI產品，再加上一直未獲得歐盟主要國家的報銷政策，TiGenix在2016年停止了ChondroCelect的銷售授權。

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（三）Medi-post

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（來源：Medi-post官網）

Medi-post成立于2000年，致力于干細胞治療和再生醫學領域的研究、開發和商業化。2005年，Medipost在科技股居多的韓國二級交易所Kosdaq上市。

Medi-post公司的Cartistem是一種退行性關節炎的干細胞治療藥物，早在2012年就獲得了韓國食品藥品監督管理局（MFDS）的批準，也是世界上第一個獲批的異基因干細胞藥物，用于治療膝關節軟骨損傷和退行性關節炎。

Cartistem的主要成分是臍帶血間充質干細胞，包含1.5ml臍帶血來源的間充質干細胞（7.5×106）和4％透明質酸。

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（四）Zimmer Biomet

（來源：Zimmer Biomet官網）

美國捷邁邦美公司創立于1927年，總部位于印第安納州，公司主要致力于研發設計、生產并向市場提供骨科關節重建產品，運動醫學、生物型、肩肘及創傷產品；脊柱、骨康復、顱腦頜面外科產品；齒科植入物及相關手術產品。

DeNovo NT是一種用于修復關節軟骨損傷的青少年軟骨微粒植入物，旨在為外科醫生提供關節軟骨修復的早期干預選擇。DeNovo NT移植物經FDA批準上市，自2007年以來用于膝關節、髖關節、踝關節和肩關節軟骨修復，其允許采用纖維蛋白固定的單階段手術，無需從未受損軟骨區域采集骨膜瓣、組織或細胞，不會引發同種異體免疫反應。

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（五）Fujifilm

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（來源：Fujifilm官網）

2014年Japan Tissue Engineering Co., Ltd.（J-TEC）并入富士膠片集團，成為其子公司。該公司是再生醫療研發領域的先驅，率先推出了兩款再生醫療產品，并獲得了日本政府的批準。Japan Tissue Engineering目前生產兩種主打產品：自體培養表皮JACE?和自體培養軟骨JACC?。該公司也受其它公司和機構的委托進行細胞培養工作。

J-TEC 所生產的自體培養表皮JACE?和自體培養軟骨JACC?，是日本最早被批準銷售的再生醫療產品，再生表皮可以用于燒傷后皮膚的再生，而再生軟骨則可以用于治療因運動或事故而損傷的膝關節軟骨。

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（六）Orthocell

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（來源：Orthocell官網）

Orthocell是一家再生醫藥公司，成立于2008年，致力于為病人開發修復肌腱、軟骨和軟組織損傷的產品。公司產品組合包括TGA-授權的細胞治療方法——自體肌腱細胞移植（Ortho-ATI?）和自體軟骨細胞移植（Ortho-ACI?），其目的是重建受損的肌腱和軟骨組織。該公司的另一種主要產品是CelGro?，它是一種膠原蛋白醫療設備，能促進組織修復，可應用于矯形外科手術。

可以看出，這些細胞藥物以軟骨細胞產品和間充質干細胞產品為主。

同時，ACI 已由第1代發展到第3代。

第1代：P-ACI是體外培養自體軟骨細胞，與自體骨膜結合覆蓋缺損區。

第2代：C-ACI是用膠原膜替代自體骨膜，臨床療效與第1代相當，但減少了軟骨增生。

第3代：M-ACI也稱為基質誘導的ACI技術，是將軟骨細胞種植于生物支架材料上，使用可吸收線縫合固定進行修復，療效優于前兩代。

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05 結語

如今，世界上第一款軟骨修復的細胞藥物Carticel上市已經超過20年了，其換代產品 MACI的市場表現也漸入佳境。從需求來看，龐大的運動人群帶來的運動損傷以及老齡化程度加深帶來的退行性疾病的增長，帶來了需求的持續提升。

在軟骨損傷、骨關節炎的治療領域，細胞治療的實力已經得到驗證，行業的發展正在加速。目前多項臨床研究發現，干細胞治療能安全有效的修復關節軟骨損傷，緩解甚至逆轉膝骨關節炎的病情發展。相信在未來，將會有越來越多更有效的干細胞藥物助力現代醫學的發展，為骨關節炎患者帶去新的希望。