9月27日，國家藥監局發布《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》（以下簡稱新版指導原則）。新版指導原則歷時兩年修改，伴隨新修訂《醫療器械監督管理條例》的實施落地執行，標志著體外診斷試劑臨床試驗改革進入深入實施階段。

新版指導原則響應改革及行業發展要求

對于體外診斷行業來說，歷版臨床試驗技術指導原則對產品的臨床研究都具有巨大的影響力，這是因為除了在歷版《體外診斷試劑注冊管理辦法》中有部分原則性規定外，通用的指導原則是體外診斷產品（IVD）開展臨床試驗的最主要依據。也因此，歷版臨床試驗技術指導原則均堅持了完整全面的特點，將IVD臨床試驗相關的所有內容用一個指導原則全面概括，如倫理要求、臨床實驗設計要求、機構要求、結果報告要求等。
隨著醫療器械審評審批制度改革的深入推進，新版《醫療器械臨床試驗質量管理規范》在修訂過程中將IVD納入管理，這對IVD臨床試驗來說是一個巨大的進步。新版指導原則也引用了正在修訂中的《醫療器械臨床試驗質量管理規范》的內容。
新版指導原則仍然延續了全面概括的特點，有利于行業較為全面地了解IVD臨床研究應關注的所有問題。與2007年版本及2014年版本相比，本版指導原則變化較大。一方面，臨床試驗要求的改革是IVD臨床評價改革的重要組成部分，隨著IVD臨床評價改革的推進，需要開展臨床試驗的IVD品種集中于高風險產品與新產品，臨床試驗設計更趨復雜，科學要求提升，同步的IVD臨床試驗質量管理也需要進一步完善；另一方面，臨床試驗改革需適應行業高質量創新發展的需要，與國際相關要求接軌的同時還應考慮中國國內監管特點，將國內相關概念和方法與國際要求如IMDRF協調文件等對接，整體提升行業對臨床試驗的認識，從而引導行業更有效地開展臨床試驗，收集充分臨床證據，支持產品上市確認需求。
基于目前IVD臨床試驗面臨的現狀，創新產品和高風險產品臨床試驗的技術難度相較于既往的臨床試驗有大幅提升，臨床試驗應在倫理原則及嚴格的質量管理下，以科學的設計、實施、統計和報告為產品提供充分有效的臨床證據。
與歷版臨床試驗技術指導原則相比，新版指導原則的主要變化體現在堅持科學原則與提升質量管理兩個重點方面。

科學原則貫穿臨床試驗設計實施全過程

基于之前IVD行業剛剛起步的情況，2007年起編寫的IVD臨床試驗指導原則更多是具體描述如何開展臨床試驗，如選擇已上市產品作為對照、三類試劑需要達到1000例、二類產品需要達到200例的入組樣本等。這種方式在行業發展之初起到了有效的指導作用，支持了大量傳統IVD產品上市。而隨著行業的發展，產品呈現多樣性與創新性的特點，這樣的指導原則已經不能適應產品臨床設計的需要，不能涵蓋所有產品的臨床要求。因此，新版指導原則更多是從臨床試驗設計的源頭出發，引導臨床試驗申辦者和研究者明確產品的臨床試驗目的，選擇適當的設計類型、對比方法、臨床評價指標以及統計方法等設計臨床試驗方案，正確實施臨床試驗，更有效地總結和出具報告。
首先，新版指導原則厘清了IVD開展臨床試驗的目的、IVD臨床性能的概念。臨床試驗的目的在于證明體外診斷試劑能夠滿足預期用途要求，并確定產品的適用人群及適應證。這一概念的厘清，將糾正很長時間內對IVD臨床試驗的誤解，避免將IVD臨床試驗的目的歸結為與已上市試劑或對照方法的一致性研究。而臨床性能是指體外診斷試劑由預期使用者在預期使用環境中使用，針對目標人群獲得與受試者目標狀態相關的檢測結果的能力。臨床性能的概念也明確說明了IVD的臨床性能不僅包含檢測結果，還包括所有與臨床使用相關的因素，如使用者、使用環境、目標人群、目標狀態，特別是檢測結果與目標狀態之間的相關性。這兩個概念引入了IVD臨床試驗的最重要的目標與應關注的相關因素，目標明確有利于臨床試驗設計者建立正確的研究思路，合理設計臨床試驗。
其次，關于IVD臨床試驗設計類型的描述在歷版指導原則中屬于首次出現。雖然大多數IVD臨床試驗均為觀察性研究中的橫斷面設計，然而隨著行業發展，臨床研究實踐中不難發現其他設計類型。新版指導原則提出，臨床試驗設計時應根據體外診斷試劑的特點和預期用途，選擇適當的設計類型。設計類型的多樣性也說明了IVD臨床試驗可能面臨的復雜設計的情況。
第三，臨床試驗設計的科學性在指導原則中最顯著的體現是關于臨床試驗例數的要求。新版指導原則改變了一直以來IVD臨床試驗最低規定例數的要求，改為經合理的統計學方法計算樣本量。這種方式將有效避免原指導原則最低1000例（第三類）要求帶來的樣本量過多的情況，同時也避免在某些需要更多樣本的研究中，認為只要達到最低樣本例數要求即可的誤解。合理的樣本量估算并不意味著降低臨床試驗例數要求，也不意味著唯統計學為準，新版指導原則中強調了樣本量估算的方法、應考慮的因素等內容。進行樣本量估算的目的是用最適宜的最小負擔樣本量，充分證明產品的臨床性能，體現的是科學的標準與原則。
第四，基于不同IVD產品臨床試驗的差異，通用指導原則很難對所有細節問題進行詳細的規定，但可以從思路上予以引導。新版指導原則中明確提出應在臨床試驗全過程始終重視偏倚控制，從偏倚控制的視角去看待臨床試驗設計、實施與統計總結，將能夠更好地完成研究。如在受試者入組過程中，嚴格考慮避免選擇偏倚，確保臨床試驗入組人群最大程度貼近預期適用人群與適應證。其他過程中偏倚控制的理念同樣適用。關于對比方法的選擇，新版指導原則強調對比方法的可比性與適宜性，不強調單一的與已上市產品對比，而是選擇相對適宜的方法，包括已上市產品、臨床參考標準、參考方法等。
第五，新版指導原則也關注了IVD臨床試驗中的一些特殊情況，如對于不同樣本類型的情形，之前的要求不夠細化，導致不同的情況下臨床要求相同或相近。該版指導原則中將不同樣本類型區分為不同的情況，根據不同樣本類型之間差異的程度提出不同的臨床要求，對于性能完全無差異的樣本，允許統一納入匯總分析，體現了更精細科學的臨床要求。
科學設計與實施的臨床試驗是獲得有效臨床證據的基礎，新版指導原則堅持科學原則，并將其貫穿臨床試驗設計實施全過程。需要說明的是，作為通用指導原則，要實現的不是具體設計某一種產品臨床試驗，而是說明正確的目標、方向、思路與方法，引導行業用科學的思維去對待臨床研究，而不是僅從合規的思路去完成研究。

質量管理即將進入有法可依新階段

科學的臨床試驗設計和實施離不開良好的質量管理，質量管理是實現臨床試驗結果真實、可靠的保障。新版指導原則修訂前期將IVD臨床質量管理的所有內容進行了梳理，后續隨著《醫療器械臨床試驗質量管理規范》的修訂，IVD臨床試驗質量管理即將進入有法可依的新階段。新版指導原則中不再包括通用質量管理要求，而是直接引用《醫療器械臨床試驗質量管理規范》的通用要求。
新版指導原則細化補充了IVD臨床試驗質量管理細節的要求。如臨床試驗前管理，強調應確保產品設計已定型，完成試驗體外診斷試劑的分析性能評估、陽性判斷值或參考區間研究、質量檢驗以及風險受益分析等，且結果應能夠支持臨床試驗；臨床試驗中使用的試劑按照醫療器械生產質量管理規范的相關要求生產且質量合格；臨床試驗開展過程中要求各臨床試驗機構原則上應當盡量同期開展臨床試驗以避免偏倚造成中心效應；數據與記錄更詳細地規定了對數據的管理和記錄的要求，這一點至關重要；對試驗試劑管理要求等。新版指導原則中的細化要求對《醫療器械臨床試驗質量管理規范》的通用要求形成了有效補充，兩者結合將對IVD臨床試驗全過程的質量管理提供有效依據。
除了上述兩方面的重點變化，IVD臨床試驗與其他臨床研究一樣必須遵循倫理原則。新版指導原則不再提及免于知情同意的情況，作為技術指導原則，僅提出基本倫理原則，不作具體涉及法規的規定。具體操作中應由倫理委員會執行國家衛健委最新相關規定。
從整體上看，IVD臨床試驗的改革目的是適應行業創新發展的需要，特別是對于高風險產品和新產品來說，臨床證據的重要性不言而喻。只有依靠科學的設計、可靠的實施、嚴格的質量管理，才能輸出真實、有效、可靠、充分的臨床證據，支持更好產品上市，服務于臨床診療。