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又一不限癌種藥物獲批，生物標(biāo)志物政策對(duì)診療產(chǎn)品影響幾何？

日期:2022-08-01

近日，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)諾華Tafinlar（達(dá)拉非尼）+Mekinist（曲美替尼）組合療法，用于治療攜帶BRAF V600E突變的無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的成人和6歲以上兒童患者。這是首款獲批不限癌種治療BRAF V600E實(shí)體瘤的BRAF/MEK抑制劑。

事實(shí)上，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)多款基于共同生物標(biāo)志物（而非腫瘤起源的體內(nèi)位置）的抗腫瘤藥物。生物標(biāo)志物是用于判斷健康狀況、疾病進(jìn)展、對(duì)治療等干預(yù)手段產(chǎn)生反應(yīng)的生物指標(biāo)。生物標(biāo)志物有助于疾病診斷、預(yù)測(cè)未來(lái)疾病進(jìn)展，也可用來(lái)識(shí)別特定患者的最佳療法，監(jiān)測(cè)療法的安全性和有效性。通過(guò)生物標(biāo)志物來(lái)準(zhǔn)確識(shí)別患者，其本質(zhì)是精準(zhǔn)醫(yī)療的“成功”。

為了推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，F(xiàn)DA正在不斷發(fā)展生物標(biāo)志物相關(guān)政策，那么，這對(duì)診療產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)、批準(zhǔn)又將產(chǎn)生什么樣的影響？又能為制藥企業(yè)帶來(lái)哪些啟示和行動(dòng)建議？

▲資料來(lái)源：FDA

01、重視伴隨診斷產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)

實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療，判斷藥物與患者的匹配程度是無(wú)法繞過(guò)的前提條件。這類幫助醫(yī)療人員評(píng)價(jià)患者是否適合某種藥物的檢測(cè)被稱之為伴隨診斷，伴隨診斷是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的重要環(huán)節(jié)。

美國(guó)伴隨診斷產(chǎn)品的相關(guān)實(shí)踐起步較早。從伴隨診斷產(chǎn)品獲批時(shí)間上來(lái)看，美國(guó)伴隨診斷產(chǎn)品集中爆發(fā)于2015年后，2015年-2022年(H1)，F(xiàn)DA共頒布了114個(gè)批文（包括新產(chǎn)品上市、更新伴隨藥品及聯(lián)合用藥方案、適應(yīng)癥）。

▲圖1-1997年-2022年H1美國(guó)FDA批準(zhǔn)的伴隨診斷產(chǎn)品數(shù)量

數(shù)據(jù)來(lái)源：FDA

備注：此處的數(shù)量指FDA的批文數(shù)量，包括首次獲批、增補(bǔ)適應(yīng)癥及更新聯(lián)合用藥方案

FDA于2014年和2016年先后頒布了《體外伴隨診斷測(cè)試產(chǎn)業(yè)指南》和《體外伴隨診斷試劑與治療藥物聯(lián)合開(kāi)發(fā)指導(dǎo)原則草案》，旨在幫助制藥企業(yè)在藥物早期研發(fā)時(shí)確定是否需要伴隨診斷及是否需要特定藥物和其伴隨診斷產(chǎn)品的聯(lián)合開(kāi)發(fā)計(jì)劃。

對(duì)FDA來(lái)說(shuō)，理想方案是在藥物研發(fā)的早期就確定需要開(kāi)發(fā)的伴隨診斷產(chǎn)品，兩者同時(shí)開(kāi)發(fā)并同時(shí)進(jìn)入市場(chǎng)。FDA建議，開(kāi)發(fā)者需對(duì)治療和診斷產(chǎn)品的研發(fā)均有一定的了解。

此外，針對(duì)有充分生物標(biāo)志物研究的精準(zhǔn)新藥，F(xiàn)DA將加速審批。基于生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)藥物開(kāi)發(fā)，依據(jù)相應(yīng)生物標(biāo)志物對(duì)患者進(jìn)行篩選并分組，具有生物標(biāo)志物的特定患者群體對(duì)該藥物的應(yīng)答率就會(huì)更高，獲益風(fēng)險(xiǎn)比大大提高，這樣就自然提高了該藥物被批準(zhǔn)上市的可能性。對(duì)于那些針對(duì)嚴(yán)重威脅生命、臨床需求未被滿足的新藥，F(xiàn)DA可提供加速審批通道，可能在Ⅱ期臨床時(shí)就獲得提前批準(zhǔn)。

2018年，F(xiàn)DA又頒布了《在分子低頻突變的疾病中發(fā)展靶向治療》和《藥物治療研究中IVD的應(yīng)用》兩大草案，旨在臨床研究中運(yùn)用分子檢測(cè)指導(dǎo)個(gè)體化治療，為精準(zhǔn)醫(yī)療指明方向。

02、重視替代終點(diǎn)在新藥研發(fā)審批中的作用

為了更好地使用針對(duì)患者的治療方案，生物標(biāo)志物除了用于開(kāi)發(fā)伴隨診斷產(chǎn)品，同時(shí)也是新藥研發(fā)的重要支持手段。

2016年1月，F(xiàn)DA與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院聯(lián)合成立了生物標(biāo)志物工作小組并發(fā)布《生物標(biāo)志物、替代終點(diǎn)和其他研發(fā)藥物工具資源列表》，明確了替代終點(diǎn)實(shí)質(zhì)是用于預(yù)測(cè)臨床效果有效性的生物標(biāo)記物。

在評(píng)價(jià)新藥品的安全性和有效性的臨床試驗(yàn)中，通常采用臨床終點(diǎn)或替代終點(diǎn)衡量臨床效果。

臨床終點(diǎn)，即臨床結(jié)局指標(biāo)，是反映患者感受、功能、存活特點(diǎn)或變量的指標(biāo)。臨床終點(diǎn)是最可靠的終點(diǎn)指標(biāo)，直接衡量患者關(guān)鍵指標(biāo)的改變，即患者的感覺(jué)或功能是否改善，或生存期是否延長(zhǎng)。當(dāng)臨床結(jié)局需要較長(zhǎng)時(shí)間研究，或者替代終點(diǎn)指標(biāo)改善反映的臨床效益被廣泛接受時(shí)，可用替代終點(diǎn)預(yù)測(cè)臨床效果。

FDA將臨床試驗(yàn)中的替代終點(diǎn)分為三類：經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的替代終點(diǎn)、可能有效的替代終點(diǎn)、候選的替代終點(diǎn)。經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的替代終點(diǎn)，是指具有明確的作用機(jī)理和臨床數(shù)據(jù)，能夠有效預(yù)測(cè)臨床效果，申請(qǐng)人可直接以此作為試驗(yàn)終點(diǎn)以支持藥品標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)途徑，無(wú)需額外的有效性資料。可能有效的替代終點(diǎn)，是具有明確的作用機(jī)理，但是臨床數(shù)據(jù)不足以證明其符合臨床驗(yàn)證資格，這一類臨床終點(diǎn)可用于嚴(yán)重或危及生命疾病藥品加速審評(píng)途徑。候選的替代終點(diǎn)，是仍處于評(píng)價(jià)狀態(tài)，不能在藥品審評(píng)中代替臨床終點(diǎn)。

替代終點(diǎn)提供了一種新手段來(lái)衡量醫(yī)療產(chǎn)品的臨床價(jià)值，且已廣泛運(yùn)用于新藥審批之中。相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示，2005年-2012年FDA批準(zhǔn)上市新藥中，約49%的新藥是依賴于替代終點(diǎn)獲得上市。?

截至目前，F(xiàn)DA共公布了195個(gè)替代終點(diǎn)，主要涵蓋感染、消化道和代謝以及腫瘤領(lǐng)域。

▲圖2-FDA公布的供參考的替代終點(diǎn)個(gè)數(shù)（按疾病領(lǐng)域分類）

數(shù)據(jù)來(lái)源：FDA，筆者整理

替代終點(diǎn)在神經(jīng)系統(tǒng)、自身免疫疾病領(lǐng)域中的發(fā)展相對(duì)緩慢，但未來(lái)也有進(jìn)一步發(fā)展的可能性。FDA藥品審評(píng)與研究中心主任Patrizia Cavazzoni曾公開(kāi)表示，希望加速審批路徑能夠更頻繁地用于神經(jīng)退行性疾病，同時(shí)需要衡量不同適應(yīng)癥在生物標(biāo)志物和替代終點(diǎn)的可用性方面存在的差距，比如，她認(rèn)為阿爾茨海默病可能會(huì)考慮利用加速批準(zhǔn)。

2021年6月，Biogen的Aduhelm（阿杜那單抗注射液）基于替代終點(diǎn)Aβ獲批，用于治療患有輕度認(rèn)知障礙或處于輕度癡呆階段的患者。這意味著，在神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域藥物研發(fā)中開(kāi)始接受運(yùn)用生物標(biāo)志物評(píng)估患者結(jié)果改善。

為促進(jìn)替代終點(diǎn)的廣泛使用，2008年，F(xiàn)DA開(kāi)始探索建立生物標(biāo)志物資格認(rèn)定程序，以促進(jìn)創(chuàng)新生物標(biāo)志物在藥物研發(fā)過(guò)程中的應(yīng)用，減少重復(fù)審評(píng)。經(jīng)該程序?qū)徳u(píng)通過(guò)后即認(rèn)定為合格的生物標(biāo)記物，直接用于藥物研發(fā)。

截至2021年7月，F(xiàn)DA共認(rèn)證了約20個(gè)生物標(biāo)志物。從目前認(rèn)定情況看，申請(qǐng)人主要以病理學(xué)或藥理學(xué)專家工作小組或聯(lián)盟為主。

▲資料來(lái)源：FDA

FDA一方面積極推進(jìn)替代終點(diǎn)在藥品審評(píng)中的應(yīng)用，另一方面也持謹(jǐn)慎接受態(tài)度。FDA在法規(guī)上明確，采用替代終點(diǎn)加速審評(píng)上市的新藥需開(kāi)展上市后臨床研究，繼續(xù)驗(yàn)證藥品的臨床效果。

03、總結(jié)

FDA鼓勵(lì)在醫(yī)療產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和批準(zhǔn)中運(yùn)用生物標(biāo)志物，以促進(jìn)體外診斷、伴隨診斷和藥物研發(fā)，進(jìn)而促進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展。

順應(yīng)FDA生物標(biāo)志物的政策發(fā)展趨勢(shì)，筆者認(rèn)為，制藥企業(yè)需要關(guān)注以下幾點(diǎn)：

其一，基于企業(yè)自身的研發(fā)資源和能力，在疾病機(jī)制的研究基礎(chǔ)上，適當(dāng)開(kāi)展生物標(biāo)志物的研究。

其二，診斷業(yè)務(wù)方面，在進(jìn)行新藥研發(fā)的同時(shí)，考慮診療協(xié)同性。關(guān)注是否需要同時(shí)開(kāi)發(fā)伴隨診斷產(chǎn)品，以爭(zhēng)取可能的新藥加速審批的機(jī)會(huì)。

其三，制藥業(yè)務(wù)方面，可以考慮運(yùn)用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的替代終點(diǎn)作為臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，以支持藥品研發(fā)和審評(píng)。同時(shí)，需要重視上市后藥物效果的評(píng)估。

【參考資料】

1.《Novartis | 首個(gè)BRAF V600E突變不限瘤種實(shí)體瘤適應(yīng)癥獲批》，藥渡，2022年6月

2.《速遞?| 不限癌種！諾華精準(zhǔn)療法組合獲FDA加速批準(zhǔn)》，藥明康德，2022年6月

3.《加強(qiáng)規(guī)范建設(shè)—淺談伴隨診斷及其國(guó)內(nèi)外發(fā)展歷程》，中國(guó)醫(yī)藥報(bào)，2021年

4.《伴隨診斷專題報(bào)告：政策春風(fēng)助力發(fā)展，伴隨診斷國(guó)產(chǎn)替代進(jìn)行時(shí)》，華安證券

5.《FDA頒新規(guī)，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代靶向研究新方向》，梅斯醫(yī)學(xué)，2017年

6.《美國(guó)食品和藥物管理局生物標(biāo)志物資格認(rèn)定程序及其實(shí)施情況》，《中國(guó)新藥與臨床雜志》，2018年第12期

7.《美國(guó)FDA藥品審評(píng)中替代終點(diǎn)開(kāi)發(fā)與應(yīng)用》，《中國(guó)藥學(xué)雜志》，2017年5月

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